氢键如何影响化学性质？基于热力学稳定性与动力学活性的综合分析

说明：本文华算科技介绍了氢键的定义、分类、特征及强度。氢键是氢与电负性原子间的静电吸引作用，分为简单、分叉和三叉氢键。氢键显著影响分子的熔沸点、溶解度、酸碱性、反应速率和构象稳定性，并可通过红外光谱、核磁共振、晶体学及理论计算等多种方法表征。

什么是氢键？

 

氢键是一种特殊的分子间或分子内相互作用。

其经典定义为：当一个氢原子与一个电负性很强的原子（通常是F、O、N，即氢键供体Donor）形成共价键D-H后，这个氢原子会因电子云密度降低而带有部分正电荷，从而能够与另一个电负性原子的孤对电子产生静电吸引力，这种形式为D-H···A的相互作用便被称为氢键。

图1 氢键的相互作用及其供体和受体

氢键的分类？

 

上述例子是单个氢键受体和单个氢键供体之间的简单氢键。然而，氢键也可以是多中心的，存在多个受体基团或多个供体基团。当涉及两个受体或供体时，这种氢键被称为分叉氢键，文献中有时也因其氢原子与三个原子成键的特性称为三中心氢键。当涉及三个受体或供体时，这种氢键被称为三叉氢键。

通常在这种情况下，一个受体形成氢键的强组分，而其他受体在氢键中起较弱的作用。从最简单的水分子到复杂的DNA等各类体系中均存在分叉氢键。虽然也存在三个及以上受体基团的氢键，但这类情况极为罕见且通常受严格的几何约束。

图2 简单氢键、分叉氢键、三叉氢键

图3 （a）二氢键：两个氢原子位于供体原子之间（b）分叉供体氢键（c）一个供体拥有两个氢原子，但只有一个受体（d）分叉受体氢键：两个氢键共享一个受体

当两个相同的分子通过氢键结合形成一个更大的“分子”，即二聚体时，可以观察到羧酸官能团在C=O基团的氧原子和O-H基团的氢原子之间形成氢键。

图4 两个4-氨基苯甲酸分子之间的羧酸二聚体形成

氢键的特征？

 

氢键最重要的特征之一是其方向性。最强的氢键通常形成于D、H、A三个原子近乎共线时。这种方向性使得氢键网络能够构建出高度有序的结构，如冰的晶体结构。冰的高度有序结构形成开放的笼状结构，因此固体冰比液体水稍轻一些，这解释了为什么水中的冰会浮在水面上。

图5 冰的氢键结构

氢键的典型几何结构由给体原子（D）和供体原子（A）之间的原子间距H…A和D…A以及角度θ决定。氢键的角度趋向于线性化或典型的角θ值范围为150°-180°。

图6 氢键的角度依赖性

如上所述，氢键的长度取决于参与的给电子和受电子基团的电负性，这进而影响了键的强度。N—H…O氢键中的H…A距离通常在1.80°到2.00 Å之间，而O—H…O氢 键中的H…A距离可以预期为1.60到1.80Å。

在分叉氢键中，通常是非对称的，因为两个接受者到氢的距离相等的情况并不常见。在分叉氢键中，通常存在主次之分的主要相互作用。

其主要组分具有较短的H…A₁距离，且通常具有更大的D-H…A₁键角（即更接近180°）。另一条A₂…H键可称为次要组分，通常具有更长的键长和更小的键角。

图7 近水平构型噻吩分子通过主–客体分叉三中心氢键及范德华作用与布朗斯特酸位点（Si（OH）Al基团）键合的示意图（e）稳定近水平构型噻吩的分叉三中心氢键作用示意图。DOI：10.1002/anie.202308675

与经典氢键相比，分叉氢键的主要组分强度通常相当于中等强度的氢键，而次要组分本质上属于中等或弱强度。这主要是由于大多数分叉氢键形成于受体富集型复合物中，第二个受体会削弱主导相互作用的强度。

为便于比较，引入“分叉程度”这一概念，用于对分叉氢键中主次组分强度比进行大致分类：高度分叉（对称）的氢键主次组分强度几乎相等，而弱分叉（非对称）氢键则指由极强的主要组分和较弱的次要组分构成的情况。

图8 高度BHB（对称）和弱BHB（非对称）的表示

分叉氢键（BHB）也有几何约束。构成BHB的三个单个键合物相互作用都是吸引力，导致BHB中的氢原子靠近由给体和两个受体原子形成的平面。这表明α₁+α₂+α₃的角度总和为360°；当系统偏离平面越远时，角度减小。

图9 分叉氢键的α₁+α₂+α₃角度之和可以指示该相互作用的平面性

氢键的强度

 

氢键是一种既有静电吸引成分，也包含轨道相互作用、色散力等多种贡献的复杂作用力。氢键的强度大约是共价单键的十分之一，但比非特异性分子间力强约十倍。其强度由电子密度和供体和受体基团中的电负性决定。

典型的共价键能约为420 kJ/mol（100 kcal/mol），而与氢键相关的能量范围从约168 kJ/mol到约4.2 kJ/mol。这种宽泛的范围是由于氢键性质的不同造成的。

强氢键具有大约在168-62.8 kJ/mol范围内的能量，本质上是高度共价的（电子共享），通常由于供体基团上电子密度不足或受体基团上电子密度过剩而产生。强氢键通常呈线性（D-H···A角度接近180°），并且在受体和给体原子之间有大约2.2到2.5 Å的距离。

表1 某些不同类型的氢键示例

中等强度的氢键具有在62.8-16.7 kJ/mol范围内的能量，并且通常比强氢键更长，其典型的供体和受体原子之间的距离约为2.5到3.2 Å。

这种键的方向性也普遍受到较少限制，D-H···A键角通常在130°及以上的范围内。中等强度的氢键主要是静电性质。中等强度的氢键比强氢键更为常见，几乎存在于所有生物分子以及许多其他类型的材料中。

弱氢键的D···A长度更长（通常>3.2 Å），键角范围更宽（约90°及以上），相关能量低于~16.7 kcal/mol。弱氢键的本质更接近于范德华力（弱静电）。

即使如此，它们在晶体工程等领域的应用也很重要，因为认为这些力可以用来调整分子之间的相互作用，从而排列出具有所需结构和性质的晶体。

图10 甲醇中的氢键

氢键如何影响化学性质？

沸点与熔点：分子间氢键的存在，意味着在物质发生相变（如从液态到气态）时，除了需要克服范德华力，还必须提供额外的能量来破坏这些氢键网络。

因此，能够形成氢键的分子（如水、乙醇、氨）通常比分子量相近但不能形成氢键的分子（如甲烷、乙烷）具有异常高的熔点和沸点。分子内氢键因不参与分子间相互作用，可能降低熔点。

图11 氢键对不同周期共价氢化物沸点的影响

溶解度：俗称的“相似相溶”原理在很大程度上是由氢键主导的。一个物质能否溶于某种溶剂，取决于溶质–溶剂间的相互作用能否补偿破坏溶质–溶质和溶剂–溶剂间相互作用所需的能量。

当溶质分子能够与溶剂分子形成氢键时，其溶解度通常会显著增加。例如，低级醇和糖类因含有大量羟基能与水形成氢键，故在水中具有良好的水溶性。反之，氢键能力也影响着脂溶性，是药物分子设计中评估其穿膜能力的重要参数。

氢键对分子酸碱性的影响是通过稳定或去稳定分子及其共轭酸/碱来实现的。

增强酸性：当一个酸（HA）失去质子（H⁺）形成其共轭碱（A⁻）时，如果A⁻能够通过分子内或与溶剂分子形成氢键而得到额外的稳定性，那么这个去质子化的过程就更容易发生，从而使得母体酸HA的酸性增强（即pK_a值降低）。

图12 （a、b）水杨酸的两种构象，其中a的苯酚OH和COOH形成分子内氢键，b不形成氢键（c）阿司匹林（乙酰水杨酸）不形成氢键

调控质子转移：在酸碱反应和催化过程中，氢键网络扮演着“质子导线”的角色，促进质子的快速转移。氢键的形成、断裂和重排是许多酶催化反应中质子转移步骤的核心机制。

图13 氢键网络的作用示意图。DOI：10.1038/s41467-023-36015-z

影响反应速率：通过与反应物、中间体或过渡态形成氢键，可以改变它们的能量。如果氢键能够选择性地稳定过渡态，它将有效降低反应的活化能，从而加速反应，这是一种重要的催化模式，被称为氢键催化。

图14 在光催化CO₂RR过程中，氢键网络对H₂生成的影响。DOI：10.1002/anie.202316991

控制反应选择性：氢键的方向性可以用来“固定”反应物的构象或引导试剂从特定的方向进攻，从而实现对反应区域选择性或立体选择性的控制。在不对称催化中，手性催化剂通过与底物形成特定的氢键网络，能够高效地诱导产物单一手性构型的生成。

通过在分子的不同部分之间形成氢键，可以限制化学键的自由旋转，使得分子倾向于保持某个能量较低的特定构象。这种构象锁定效应对于药物分子的生物活性至关重要，因为只有特定构象的药物分子才能与靶点（如蛋白质或核酸）的活性位点精确匹配。

如何分析与表征氢键？

红外光谱（FTIR）‍：当D-H基团参与形成氢键D-H···A时，其伸缩振动频率会发生红移（向低波数移动），且吸收峰会变宽、强度增大。这些变化是判断氢键形成与否的经典证据。

图15 乙醇（左）与己酸（右）O-H键伸缩对比（红色虚线框内）

核磁共振（NMR）‍：形成氢键的质子（H）所处的化学环境发生变化，其电子屏蔽效应减弱，导致其在¹H NMR谱图中向低场（高化学位移值）移动。通过变温NMR实验，还可以研究氢键的动态性质。

晶体学方法：X射线单晶衍射能够精确测定分子在固态下的三维结构，从而直接观察到氢键的键长、键角等几何参数，为理解氢键提供了最直观的证据。

量子化学计算：密度泛函理论（DFT）‍是目前研究氢键体系最主流的计算方法之一。它可以准确计算含有氢键的体系的优化几何构象、相互作用能、振动频率等，并用于预测氢键对pK_a值、反应能垒等性质的影响。

结合自然键轨道（NBO）分析或分子中原子理论（QTAIM）‍等方法，可以从电子结构层面深入揭示氢键的本质。

图16 乙腈–甲胺配合物的量子化学拓扑Quantum Chemical Topology（QCT）可视化。紫色点是键合临界点（BCPs），氢原子的基局域被标记为线框（电子密度在外部表面以ρ=10-3au截断）。

分子动力学模拟（MD）‍：对于包含大量分子（如溶液体系或生物大分子）的复杂体系，MD模拟可以在原子尺度上模拟氢键网络的动态演化过程，揭示氢键在溶剂化、分子识别和构象变化等动态过程中的作用。

机器学习（ML）‍：近年来，利用机器学习模型来预测氢键强度或基于分子结构预测相关性质成为一个新的研究热点，它有望以更低的计算成本实现对复杂体系的高效筛选和预测。

图17 （a）总受体与（b）供体数据库中的氢键距离（HBA–H），以Å为单位，与量子化学计算所得目标值的对比图。DOI：10.1186/s13321-019-0381-4

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