对映收敛交叉偶联是不对称合成的一种有效策略，但其在醇类化合物中的应用仍具挑战性。
2025年7月27日，兰州大学舒兴中在国际知名期刊Journal of the American Chemical Society上发表题为《Nickel-Catalyzed Enantioconvergent Cross-Electrophile Coupling of Benzylic Alcohols with Alkenyl Electrophiles》的研究论文， 方俊丹为论文第一作者，舒兴中为论文通讯作者。
在本文中，作者展示了动态动力学交叉亲电偶联 (Dynamic Kinetic Cross-Electrophile Coupling, DK-XEC) 策略在实现醇类对映收敛偶联方面的潜力。
这种镍催化方法能够直接将苄醇与烯基亲电试剂偶联，从而获得带有烯丙位立构中心的高对映体富集烯烃。
该反应条件温和，底物范围广，对映选择性高，并且无需对醇进行单独的预活化步骤。
图1：反应机制示意图。展示了不对称交叉偶联反应中醇及其衍生物的几种常见策略。路径a和b展示了对映体特异性交叉偶联反应，其中使用预先分离的对映体富集的醇作为起始材料。路径c展示了早期的对映汇聚偶联反应，依赖于烷基甲磺酸酯的卤素交换和高还原活性的羧酸盐。路径d展示了本研究的目标——通过动态动力学交叉电philic偶联（DK-XEC）策略实现醇的直接对映汇聚偶联，无需预先活化。
图2：研究假设与挑战。提出了开发醇的对映汇聚动态动力学交叉电philic偶联（DK-XEC）的假设和挑战。（A）部分展示了该策略需要同时解决的三个关键问题：在温和条件下实现C−O键的均裂；有效活化仲醇；精确控制化学选择性和对映选择性。（B）部分展示了镍催化的C−O键均裂主要适用于伯醇。（C）部分展示了钴催化的仲醇活化，但通过两电子氧化加成路径。（D）部分展示了本研究提出的解决方案，即通过DK-XEC策略实现苄醇与烯丙基电philic试剂的对映汇聚偶联。
图3：克级反应和药物合成。展示了该方法的克级反应和在药物合成中的应用。以δ-腈基醇为例，克级反应能够以61%的产率和96%的ee得到烯烃产物3bd。此外，通过该方法可以简洁地合成(S)-萘普生：酮4还原为醇5后，与烯丙基溴化物进行对映汇聚还原偶联，生成手性烯烃，再通过氧化切割得到(S)-萘普生，总产率为58%，ee为96%。
图4：机理研究。展示了机理研究的实验结果。通过一系列实验，研究人员推测反应可能涉及自由基机制。例如，加入Hantzsch酯（自由基捕获剂）会抑制交叉偶联产物的生成，而促进还原产物的生成。此外，使用环丙基醇作为底物时，既生成了环丙基保持完整的产物，也生成了环开环的产物，进一步支持了自由基中间体的存在。
图5：反应机理示意图。首先，烯丙基溴化物通过氧化加成生成Ni(II)中间体A，然后通过自由基捕获生成手性Ni(III)中间体B，最后通过还原消除生成对映体富集的产物3。苄基自由基通过Ni(I/0)对苄基草酸酯的单电子还原生成，而苄基草酸酯则是通过醇与DMO之间的平衡转酯化生成。
图6：DFT计算。展示了DFT计算结果，用于解释反应的对映选择性。计算了苄基自由基加成到烯丙基-Ni(II)中间体的过渡态。结果显示，R构型的过渡态（TS-R）比S构型的过渡态（TS-S）能量低1.6 kcal/mol，这与实验观察到的高ee值一致，表明反应倾向于生成R构型产物。
综上，作者开发了一种镍催化的动态动力学交叉亲电偶联（DK-XEC）策略，首次实现了苯甲醇与烯基亲电试剂的高效对映收敛偶联，无需预活化醇类底物。该反应在温和条件下（-10°C）以高对映选择性（最高97% ee）合成含烯丙位手性中心的手性烯烃，底物适用范围广（涵盖20余种苯甲醇和烯基溴化物），并成功应用于克级规模合成及非甾体抗炎药（S-萘普生）的简洁制备。
Nickel-Catalyzed Enantioconvergent Cross-Electrophile Coupling of Benzylic Alcohols with Alkenyl Electrophiles. J. Am. Chem. Soc., 2025. https://doi.org/10.1021/jacs.5c09072.
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