2025年7月21日，武汉大学董秀琴、王春江在国际知名期刊Journal of the American Chemical Society发表题为《Asymmetric Access to δ-Hydroxy α-Amino Acids Bearing Two Adjacent Stereocenters from Inert Allylic Alcohols Via Cu/Ru Relay Catalysis》的研究论文，Qi Xiong为论文第一作者，董秀琴、王春江为论文共同通讯作者。
在本文中，作者开发了一种高效的Cu/Ru接力催化体系，通过惰性烯丙醇与酮亚胺酯之间的借氢反应与不对称Michael加成反应实现不对称级联反应，将惰性烯丙醇与酮亚胺酯结合，合成了具有生物活性的手性α-氨基δ-羟基酸衍生物，该衍生物含有两个毗邻的三级立构中心，反应具有收率高、非对映选择性优异、对映选择性突出的特点。
该操作简便、可放大的合成路线，具备优异的原子经济性与步骤经济性，底物适用范围广，且反应在氧化还原中性条件下进行。
其合成实用性通过克级规模制备、多种后续衍生化以及l-吡咯赖氨酸的简洁形式合成得到进一步展示。
机理研究表明，在该级联反应中，Michael加成既是立体决定步骤，也是限速步骤。
图1：背景与策略概览。（a）传统多步氧化-加成-还原序列：需化学计量氧化剂/还原剂，步骤冗余、原子经济性差。（b）已报道的接力催化：Fe/胺或Ru/Rh体系可实现烯丙醇γ-位官能化，但未涉及δ-羟基-α-氨基酸骨架。（c）目标分子：含两个相邻叔碳立体中心的非天然δ-羟基-α-氨基酸及其生物活性代表（3-取代脯氨酸、L-吡咯赖氨酸）。（d）本工作：Cu/Ru接力催化一步级联，借氢-不对称Michael加成-还原，实现惰性烯丙醇与酮亚胺酯的立体汇聚转化。
图2：立体发散验证。使用手性 (S)-烯丙醇 (S)-1E与ent-L5或L5组合，可分别获得 (2R, 3R, 5S)-3E与 (2S, 3S, 5S)-3E；Cu催化剂决定新立体中心构型，与底物原有手性无关。
图3：克级放大与合成应用。（a）2 mmol规模3a 75 %收率，立体选择性保持。（b）衍生化：Mitsunobu叠氮化得4；NaBH4还原-内酯化得δ-戊内酯5；酸性水解-TsCl环化得N-保护3-取代脯氨酸6；PPh3Br2/咪唑脱Boc得NH-脯氨酸7。（c）L-吡咯赖氨酸形式合成：3w→关键中间体8，三步完成，较文献6步显著缩短。
图4：机理研究。（a）缺任一催化剂无产物，证明双金属必需。（b）烯醇醚9或叔烯丙醇10不反应，确认肉桂醛为关键中间体。（c）氘代交叉实验：α-氘代底物1a-d与1r共反应，产物均含氘，表明借氢过程可逆且实现完全氢转移。（d）KIE实验：α-D的KIE=1.18（无一级同位素效应），γ-D的KIE=0.9（逆二级效应），佐证Michael加成为限速与立体决定步骤。
图5：反应机理。Ru催化剂借氢氧化烯丙醇生成烯醛11与[Ru]-H2；Cu-配合物生成的手性azomethine ylide与11进行不对称Michael加成，得到醛中间体12（立体决定/限速）；[Ru]-H2再氢化12得终产物3，完成催化循环。
综上，作者通过Cu/Ru接力催化，将惰性烯丙醇与酮亚胺酯在一步内完成借氢/不对称Michael加成/氢化级联反应，高效、高立体选择性地合成含两个相邻叔碳中心的δ-羟基-α-氨基酸衍生物。
该策略步骤与原子经济、底物普适、克级可放大，并直接用于L-吡咯赖氨酸等生物活性分子的简洁合成，为手性非天然氨基酸的模块化制备提供了通用新平台。
Asymmetric Access to δ-Hydroxy α-Amino Acids Bearing Two Adjacent Stereocenters from Inert Allylic Alcohols Via Cu/Ru Relay Catalysis. J. Am. Chem. Soc., 2025. https://doi.org/10.1021/jacs.5c07896.
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