尽管对手性含氟有机分子的需求不断增加，但对惰性C(sp3)-H键的对映选择性C-H氟化仍是有机合成中最具挑战性和备受追捧的转化之一。此外，利用亲核氟源进行18F放射性标记尤其受到青睐。目前，对于惰性C(sp3)-H键的对映选择性亲核氟化方法仍然未知。
2025年7月14日，美国斯克里普斯研究所余金权在国际知名期刊Nature Catalysis发表题为《Enantioselective Pd-catalysed nucleophilicC(sp3)–H (radio)fluorination》的研究论文，Nikita Chekshin、 Luo-Yan Liu为论文共同第一作者，余金权为论文通讯作者。
在本文中，作者报道了一种基于钯（Pd）催化体系的设计和开发，该体系带有双功能单保护氨基磺酰胺配体，能够实现合成上重要的酰胺和内酰胺的高区域选择性和对映选择性亲核β-C(sp3)-H氟化。
酰胺和内酰胺常见于药物靶点中。这些对映体富集的含氟产物可以迅速转化为相应的手性胺和酮，它们是构建广泛生物活性骨架的构建模块。
机理研究表明，C-F键的形成是通过外球氧化还原消除直接引入氟化物，该方法已应用于使用[18F]KF对药物衍生物进行后期18F放射性标记。
图1：钯催化的对映选择性亲核C(sp3)-H氟化策略示意图。a) 电化学、光催化、过渡金属催化等方法实现C(sp3)-F键形成的途径示意图。b) 催化亲核C(sp3)-H氟化面临的限制示意图，包括需要导向基团、难以实现对映选择性等。c) 药物发现中酰胺和内酰胺衍生骨架示意图。d) 对映选择性亲核C(sp3)-H氟化示意图，展示了反应的底物范围、产物应用前景以及与18F放射性标记的结合。
图2：对映选择性C(sp3)-H亲核氟化反应的配体优化示意图。不同配体结构及其对应的反应产率和对映体过量百分比（e.e.），体现了配体结构对反应对映选择性的影响。
图3：对映选择性C(sp3)-H氟化反应的底物范围示意图。多种不同结构的酰胺和内酰胺底物在该反应条件下的反应结果，包括产率和对映体过量百分比（e.e.），体现了该方法的底物普适性。
图4：通过配体实现的对映选择性C(sp3)-H氟化反应的动力学拆分示意图。不同底物在动力学拆分条件下的反应结果，包括产率、对映体过量百分比（e.e.）以及拆分选择性因子等信息。
图5：对映选择性氟化反应的应用及放射化学研究示意图。a) 对映选择性C(sp3)-H氟化反应的克级规模放大及产物衍生化示意图，反应的可放大性和产物的进一步转化。b) 使用18F-KF对药物前体进行对映选择性放射性标记示意图，体现了该方法在放射性药物合成中的应用前景。c) 同位素稀释研究示意图，比较了C(sp3)-H放射性氟化与SNAr反应的比活度（Am），用于探究氟化反应中氟的来源。
图6：机理及计算研究示意图。a) 机理研究示意图，包括控制实验、氘代实验、平行动力学同位素效应实验等，用于探究反应的机理和关键步骤。b) 提出的对映选择性亲核C(sp3)-H氟化反应的催化循环示意图。c) 计算的对映选择性C–H断裂过渡态（TS）示意图，展示了手性诱导过程。d) 计算的外球与内球还原消除过渡态（TS）示意图，用于比较两种可能的反应路径的能量差异。
综上，作者成功开发了一种高效、对映选择性的C(sp3)-H氟化方法，能够快速合成具有高附加值的对映体富集的氟化产物，这些产物可进一步转化为多种生物活性分子的基本单元。
这一成果不仅解决了传统方法中难以实现的惰性C(sp3)-H键的对映选择性氟化问题，还为药物研发和正电子发射断层扫描（PET）成像中的18F放射性标记提供了一种新的、高效的合成途径，具有重要的科学意义和广阔的应用前景。
Enantioselective Pd-catalysed nucleophilicC(sp3)-H (radio)fluorination.
Nat. Catal., 2025, https://doi.org/10.1038/s41929-025-01366-x.
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