如何分析分子间相互作用？

本文系统介绍了分析分子间弱相互作用的多种理论计算方法，包括约化密度梯度（RDG）、相互作用区域指示符（IRI）、独立梯度模型（IGMH）、Hirshfeld表面分析、自然键轨道（NBO）理论以及分子静电势（MEP）方法。

这些方法从不同角度揭示了分子间相互作用的区域、强度和性质，为理解分子识别、化学反应和材料设计提供了重要工具。通过可视化技术和电子结构分析，研究者能够直观地展示弱相互作用，并深入探究其本质，为化学、材料和生物领域的研究提供了坚实的理论基础。

约化密度梯度（Reduced Density Gradient，RDG）方法是一种用于分析分子间相互作用的有效工具，它基于电子密度及其梯度信息，能够直观地揭示分子体系中弱相互作用的区域和性质。RDG的定义为： 

从物理意义上讲，RDG衡量了某点处电子密度的变化斜率相对于密度本身的大小。当RDG值很小时（趋近于 0），表示该区域的电子密度分布较为平缓，即密度梯度低；反之，RDG值大则意味着密度变化剧烈。

在共价键键核之间以及分子间的非共价接触区域，电子密度分布往往较平滑，因此RDG值接近于0。而在远离分子的真空区域，由于电子密度衰减至零，RDG会趋向无限大。所以，RDG能够突出显示那些电子密度既不太高、又相对平缓变化的空间区域，这往往对应着原子之间存在潜在弱相互作用的位置。

在实际分析中，研究者通常绘制RDG等值面（取一适中阈值，如RDG = 0.5 ）来直观显示弱相互作用发生的位置，并利用 sign(λ₂)ρ对等值面进行着色。

按照惯例，RDG图中不同颜色对应不同的相互作用性质：蓝色区域表示 sign(λ₂)ρ取较大负值的区域，存在较强的吸引性相互作用（λ₂且 ρ适中偏高），典型例子是氢键或其他强偶极 – 偶极作用；绿色区域表示sign(λ₂)ρ接近零的区域，存在弱的非键相互作用，这类作用力包括π-π堆积、范德华力以及一般的疏水作用等，通常性质上为弱吸引（色散力主导）或弱静电作用；红色区域表示sign(λ₂)ρ取正值且偏大的区域，以排斥性相互作用为主（λ₂> 0 ），典型情况是空间拥挤 / 位阻造成的不利相互作用，如原子之间过于接近产生的斥力。 

相互作用区域指示符（Interaction Region Indicator，IRI）是一种用于识别分子间弱相互作用区域的方法。它基于电子密度的拓扑分析，通过构建一个能够反映分子间电子密度变化特征的函数，来确定可能存在弱相互作用的区域。IRI的核心思想是利用电子密度的二阶导数信息，即电子密度Hessian矩阵，来分析电子密度的分布曲率。 

在分子体系中，不同类型的相互作用会导致电子密度在空间中的分布呈现出特定的曲率特征。对于弱相互作用，其电子密度分布的变化相对平缓，与共价键区域的电子密度分布有明显区别。

IRI通过对电子密度Hessian矩阵的分析，提取出能够表征这种差异的信息，从而实现对弱相互作用区域的识别。具体来说，IRI计算了电子密度在各个方向上的二阶导数，并根据这些导数的组合来定义一个指示函数。当该指示函数在某个空间区域内满足特定条件时，就表明该区域可能存在弱相互作用。 

与其他分析分子间相互作用的方法相比，IRI方法具有一些独特的优势。它不需要预先假设相互作用的类型或模型，能够直接从电子密度数据中发现潜在的弱相互作用区域。同时，IRI对弱相互作用的响应较为敏感，即使是较弱的相互作用也能够被有效地识别出来。这使得IRI在研究复杂分子体系中的弱相互作用时具有重要的应用价值。 

IGMH（independent gradient model based on Hirshfeld partition）方法是一种基于Hirshfeld原子空间划分的独立梯度模型，用于可视化研究化学系统自定义片段间和片段内相互作用。它的基本原理是通过分析分子间的几何和能量信息，构建一个能够反映分子间相互作用的函数，从而直观地展示分子间相互作用的区域和强度。 

IGMH方法使用三维函数δ_g来把原子间相互作用区域直观展现出来。以氢气分子H₂为例，在H-H键轴上，两个氢原子的电子密度梯度之和为g ，在两个H正中央g精确为0，因为在此处两个H的电子密度梯度大小相同但符号相反，正好抵消。

而IGM型电子密度梯度g_IGM，相当于两个H原子的电子密度梯度的绝对值加和，不会因为符号差异而出现相互抵消，仿佛两个原子是彼此 “独立” 的，显然g_IGM是g的上限。δg对应于g_IGM减去g ，在分子的平衡结构下，原子间密度重叠越大，δ_g在原子间相互作用区域出现的峰往往越高，也暗示出原子间相互作用越强因而使得原子间距离越近。

如果俩原子间都没有可查觉的相互作用，g和g_IGM就不会有差异，δ_g也就不会出现峰。因此，δ_g函数的等值面可以用来把原子间存在明显相互作用的区域图形化展示出来，而且等值面数值取得越小，越弱的相互作用区域就越可能也出现相应等值面。

Hirshfeld表面是一种在化学领域中，基于分子电子密度的极为重要且应用广泛的分析方法，主要用于深入研究分子间的相互作用。其构建原理有着严谨的科学依据，它基于将分子中的电子密度按照原子进行细致划分，通过精准定义一个以原子为中心的电子密度函数，以此来构建分子表面。

具体而言，Hirshfeld表面的构建过程较为复杂，是通过将分子中的每个原子的电子密度贡献进行全面叠加得到的。在这个构建过程中，不仅需要充分考虑原子的类型，比如是金属原子还是非金属原子，不同类型原子对电子密度的贡献有着本质区别。

还需要精确考量原子的位置，原子在分子中的空间位置不同，其电子密度分布也会有显著差异；同时，电子云的分布情况也不容忽视，电子云的形状、伸展方向等因素都会对Hirshfeld表面的构建产生影响 ，从而确保构建出的Hirshfeld表面能够准确反映分子间相互作用的相关特性

Hirshfeld表面分析涉及到多个参数，其中d_norm和shape index是两个重要的参数。d_norm表示表面上某点到分子中各个原子的距离与相应原子的范德华半径之和的差值的归一化值。

当d_norm为正值时，表示该点距离原子较近，可能存在较强的相互作用；当d_norm为负值时，表示该点距离原子较远。shape index则用于描述表面的形状特征，它可以反映分子表面的凹凸情况。

不同的shape index 值对应着不同的表面形状，例如平面、凸面或凹面等。通过分析d_norm和shape index等参数，可以了解分子表面的性质以及分子间相互作用的可能性和方式。 

自然键轨道（Natural Bond Orbital，NBO）理论是一种在化学领域中用于深入分析分子电子结构和分子间相互作用的极为重要的方法。其基本原理牢牢基于将分子中的电子分布进行科学且合理的自然划分这一核心思想。在这个理论体系中，定义了自然原子轨道（NAO）、自然杂化轨道（NHO）等一系列关键概念。

自然原子轨道并非随意定义，它是基于原子的电子密度分布精确界定的，与传统原子轨道相比，它能够更为精准地描述原子在分子中的电子状态，无论是电子的能量分布，还是电子云的具体形状等细节方面，都有着出色的刻画能力。

自然杂化轨道则是通过特定的组合方式，由自然原子轨道组合而成，其存在的意义重大，主要用于详细描述分子中的化学键的类型、强度以及电子离域情况，对于理解分子的稳定性、化学反应活性等性质起着不可或缺的作用 。在NBO分析中，通过对分子轨道的重新组合和分析，可以揭示分子间相互作用的本质。

例如，通过计算分子中不同原子之间的 NBO电荷转移、轨道重叠等参数，可以了解分子间相互作用的强度和方式。NBO分析还可以用于研究分子中的共轭效应、超共轭效应等电子离域现象，这些现象对分子的稳定性和反应活性有着重要影响。 

分子静电势（Molecular Electrostatic Potential，MEP）是指在分子周围空间某点处，一个单位正电荷所具有的静电相互作用能。其定义为： 

从计算方法来看，MEP 的计算需要先进行量子化学计算得到分子的电子密度分布，然后根据上述公式计算分子周围空间各点的静电势。 

分子静电势能够直观地反映分子表面的电荷分布情况。在分子中，电子云分布的不均匀导致了分子表面不同区域的静电势存在差异。当分子表面某区域的静电势为正值时，表明该区域电子云密度相对较低，呈现出缺电子的特征，容易吸引带负电荷的基团或亲核试剂。

在芳香族化合物中，苯环上的碳原子由于其电子云分布相对均匀，且与氢原子相比，碳原子对电子的吸引能力较强，使得苯环中心区域的静电势呈现正值，这使得苯环容易受到亲核试剂的进攻。相反，当分子表面某区域的静电势为负值时，说明该区域电子云密度较高，是富电子区域，倾向于与带正电荷的基团或亲电试剂发生相互作用。

在水分子中，氧原子的电负性较大，吸引电子的能力强，使得氧原子周围的电子云密度较高，静电势为负值，因此水分子中的氧原子容易与带正电荷的离子或亲电试剂结合。

这种电荷分布的信息对于理解分子间的相互作用至关重要。分子间的静电相互作用是分子间相互作用的重要组成部分，它在分子的识别、结合以及化学反应等过程中起着关键作用。