本文全面解析了手性化合物的概念、结构特征及其分类，包括中心手性、轴向手性、平面手性和螺旋手性。重点介绍了DFT计算在手性化合物研究中的应用，如揭示手性反应机理、分析分子电子性质以及设计高效手性催化剂。
通过理论计算与实验数据的结合，阐明了非共价相互作用和电子分布对立体选择性的影响，为手性药物和催化剂的开发提供了重要理论依据。这些研究展示了DFT计算在手性科学中的关键作用，为相关领域的进一步发展奠定了基础。
手性是自然界中广泛存在的一种现象，其概念源于物体与其镜像不能重合的特性。在日常生活中，最直观的手性例子便是人的双手。当我们将左手和右手手心向上放置时，可以明显看出它们是对称的，但无论怎样尝试将双手叠合，都无法使它们完全重合，总有部分是相互错开的。
若将左手置于平面镜前，手心对着镜子，会发现镜子里左手的像与右手手心对着自己时的状态完全一致，即左手的像和右手能够完全重叠。这种左手和右手看似如同物体与镜像，但又不能叠合在一起，相互成为 “镜像” 关系的特征，就是 “手性”。
在化学领域，手性同样具有重要意义。对于有机化合物而言，当一个碳原子的最外层有四个电子，以单键成键时，能够形成四个共价单键，这四个共价键指向四面体的顶点。若与这个碳原子连接的四个基团各不相同，那么这四个基团在空间上就存在两种不同的连接方式，这两种方式如同人的左右手，互为 “镜像”，并且不能完全叠合在一起。
这样的分子被称为 “手性分子”，而构成手性关系的分子之间，一方被称作另一方的 “对映异构体”。许多有机化合物分子都具有 “对映异构体”，也就具备了 “手性”。
手性化合物的分子结构具有特殊的不对称性，这种不对称性主要源于分子中的不对称中心、轴或平面等要素。
不对称中心：最为常见的是手性碳原子，即与四个互不相同的原子或基团相连的碳原子，常用C^*表示。例如乳酸分子（CH3CHOHCOOH），其中与羟基（-OH）、羧基（-COOH）、甲基（-CH3）和氢原子相连的碳原子就是手性碳原子。由于这个手性碳原子的存在，乳酸分子具有两种对映异构体，它们的空间结构互为镜像且不能重合。除了碳原子外，其他原子如氮、磷等在特定情况下也能成为不对称中心，形成手性化合物。
手性轴：在一些分子中，手性并非由不对称中心产生，而是由于分子中存在特定的轴，围绕该轴旋转时，分子的两个部分不能通过旋转操作相互重合。例如联苯类化合物，当联苯的两个苯环上连接有不同的取代基，且这些取代基的空间位阻较大，使得两个苯环不能自由旋转时，就会产生手性轴。这种手性轴导致分子存在两种对映异构体，它们在空间上的取向不同。
手性平面：某些分子具有手性平面，这是指分子中存在一个平面，分子的一部分在平面的一侧，另一部分在平面的另一侧，且通过该平面的对称操作无法使分子与自身的镜像重合。例如，某些金属配合物中，配体围绕金属离子形成特定的平面结构，由于配体的不对称排列，使得整个分子具有手性平面。
中心手性化合物是最为常见的一类手性化合物，其手性源于分子中的不对称中心，通常是手性碳原子。以乳酸（CH3CHOHCOOH）为例，其中的手性碳原子连接了四个不同的基团：甲基（-CH3）、羟基（-OH）、羧基（-COOH）和氢原子（-H）。
由于这四个基团在空间的排列方式不同，形成了两种对映异构体，分别称为R-乳酸和S-乳酸。这两种对映异构体的物理和化学性质在非手性环境中基本相同，但在旋光性、与手性试剂的反应等方面存在差异。在生物体内，由于酶等生物大分子具有手性，R-乳酸和S-乳酸的代谢途径和生理活性可能会有很大不同。
许多药物分子也属于中心手性化合物，其不同的对映异构体可能具有不同的药理作用，例如S-布洛芬具有显著的抗炎、解热和镇痛作用，而其对映异构体R-布洛芬的活性则较弱。
轴向手性是手性化合物的一种重要类型，与传统的中心手性（如不对称碳原子）不同，其手性来源于分子整体围绕某一化学键（通常是单键）的旋转受限，导致分子与其镜像无法完全重合。
这种手性并非由单一的手性中心决定，而是由分子在三维空间中的螺旋或扭曲构型所引起。轴向手性分子的典型特征是存在一个受限旋转的轴（如C-C单键、C-N键等），由于分子中较大的空间位阻或刚性结构（如芳环、双键等），使得围绕该轴的旋转受到阻碍。这种受限旋转导致分子在空间上呈现非对称排列，从而产生手性。
平面手性是手性的一种特殊类型，指分子本身或其关键结构单元（如芳环、环烯烃或金属配合物）由于平面内取代基的不对称分布，导致整个分子与其镜像无法重合的现象。
与中心手性（如手性碳）和轴向手性（如联芳基化合物）不同，平面手性的手性元素来源于平面结构的非对称扭曲或取代，而非单一原子或分子轴的排列。平面手性分子的手性并非由传统的手性中心（如sp³杂化碳）决定，而是由于环状或平面结构（如芳环、环戊二烯、二茂铁等）上的取代基在空间上的不对称分布。
例如：环芳烃衍生物（如对环芳烷、取代苯环）：若环上取代基在平面内呈不对称排列，则可能产生平面手性。同时，平面手性通常需要分子具有刚性结构或受限的旋转自由度，以确保取代基的空间排列不会因自由旋转而外消旋化。
螺旋手性化合物的手性来源于分子的螺旋状结构。以某些具有螺旋结构的聚合物或天然产物为例，如螺旋状的聚乙炔衍生物。在这些分子中，原子沿着螺旋轴排列，形成了右手螺旋或左手螺旋的结构，且这种螺旋结构是不可反转的。螺旋手性化合物的手性方向通常用P（顺时针螺旋，右旋）和M（逆时针螺旋，左旋）来表示。
由于螺旋结构的不对称性，使得分子具有独特的光学、电学和磁学性质。在材料科学领域，螺旋手性化合物可用于制备手性光学材料，如圆偏振发光材料、手性液晶材料等。这些材料在显示技术、光学传感器等方面具有潜在的应用价值，例如圆偏振发光材料可用于三维显示技术，提高显示效果和图像质量。
下图通过结合实验数据和量子化学计算（DFT），深入揭示了镍配合物（(S)-Ni1）与共配体（(S)-L2）协同催化环氧开环反应的立体选择性机理，为手性催化体系的设计提供了重要的理论依据。
理论计算聚焦于反应初始步骤——卤素离子对环氧的开环，这一步骤直接决定了反应的立体化学结果。通过PBE0-D3BJ/def2-SVP/PCM方法，研究发现催化活性粒子通过氢键网络活化环氧底物，形成高度有序的“手性口袋”，从而实现对反应立体选择性的精准控制。
计算结果表明，反应可能通过两种路径进行：一种是经历两次SN2构型翻转（卤素进攻和后续环碳酸酯形成），另一种则是直接通过亚甲基（CH2）进攻避免构型翻转。这一理论预测与实验中观察到的高达11.5的选择性因子（s-factor）高度吻合，解释了该体系对苯乙烯氧化物等挑战性底物的优异动力学拆分能力。
理论计算的突出贡献在于阐明了非共价相互作用（如氢键）在立体控制中的核心作用。计算显示，共配体（(S)-L2）的氨基与环氧底物形成的氢键不仅降低了反应能垒，还通过空间位阻和电子效应引导卤素离子从特定方向进攻，从而实现对映选择性。
这种“氢键导向”的活化模式为设计新型手性催化剂提供了范式——通过简单调控金属配合物的配体结构，即可构建复杂的立体控制环境。此外，计算还揭示了镍中心d8电子构型与配体场畸变八面体结构的协同效应，其三重态特性（两个未配对电子）进一步稳定了过渡态。
通过分子静电势（MESP）分析，研究者能够直观地展示分子表面的电荷分布情况，从而揭示手性分子中不同区域的电子密度差异。这种差异直接影响分子间的非共价相互作用，如氢键、π-π堆积和C–H…π相互作用，这些相互作用在立体选择性反应中起着关键作用。图中显示的负电势区域（红色）通常对应于富电子区域，可能作为氢键受体或π电子供体；而正电势区域（蓝色）则可能作为氢键供体或π电子受体。这种电势分布的不对称性在手性分子中尤为显著，能够解释手性识别和立体选择性反应的机理。
具体到本文研究的手性双亚胺（R,R-BI-1和S,S-BI-2）及其还原产物手性二胺（R,R-DA-1和S,S-DA-2），MESP分析揭示了这些分子中苯环和噻吩环的电势分布差异。这些差异不仅影响分子在晶体中的堆积方式（如形成二维螺旋结构），还可能影响它们与生物大分子（如TNFα受体）的相互作用。例如，R,R-DA-1与TNFα受体的结合能较高，可能与其特定的电势分布和由此产生的非共价相互作用有关。通过对比手性对映体的MESP图，可以进一步研究手性中心对分子整体电子分布的影响，从而为手性药物的设计提供理论依据。
理论计算还通过前沿分子轨道（HOMO-LUMO）分析揭示了这些手性分子的电子性质。HOMO-LUMO能隙（4.05–5.30eV）表明这些分子具有非导电性，这与其在生物体系中的稳定性和反应活性相关。HOMO主要分布在噻吩和苯环上，而LUMO则集中在噻吩环上，这种轨道分布可能影响分子在光诱导电子转移或氧化还原反应中的行为。通过将这些理论计算结果与实验数据（如X射线晶体学和分子对接）结合，研究者能够更全面地理解手性分子的结构–活性关系，为开发新型手性药物或催化剂提供重要指导。
通过分子场分析（MFA）和回归模型，研究者能够从三维分子结构中提取关键的结构信息，并将其可视化，从而指导手性催化剂的优化设计。具体而言，研究团队利用Ir-π-烯丙基中间体的结构作为描述符，通过计算分子场（如立体指示场）与反应选择性（如构型选择性和非对映选择性）之间的定量关系，构建了多个回归模型。
这些模型不仅揭示了分子结构中哪些区域对选择性具有显著影响（如通过蓝色和红色标记的位点），还提供了直观的设计指南，例如在特定位置引入取代基以增强立体控制。这种方法避免了传统试错法的高成本和时间消耗，实现了对小数据集的高效利用，同时结合了机器学习和量子化学计算的优点。
通过迭代优化，研究者成功设计出高选择性的手性配体（如L17和L18），实现了对α-烯丙基羧酸所有可能立体异构体的立体发散性合成。此外，理论计算还帮助阐明了反应中的立体诱导机制，例如Ir-π-烯丙基中间体与硼烯醇之间的弱相互作用对选择性的影响。这一研究不仅为复杂手性分子的精准合成提供了新工具，还展示了数据驱动方法在不对称催化中的广泛应用潜力，为未来开发更多立体选择性反应奠定了理论基础。
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