什么是量子力学/分子力学计算？

说明：量子力学/分子力学（QM/MM）计算是一种强大的多尺度模拟方法，它通过结合量子力学（QM）的高精度和分子力学（MM）的高效率，实现了对复杂化学体系的精确模拟。

本文华算科技将系统性地阐述QM/MM计算的定义与理论基础、核心应用领域，并详细介绍执行此类计算的标准工作流程，旨在为相关领域的研究人员提供一份全面而深入的参考。

QM/MM计算的核心思想是将一个庞大而复杂的分子系统在空间上划分为两个或多个区域，并采用不同精度的理论方法分别处理。

图1DOI: 10.1016/j.jhazmat.2021.127017

在QM/MM方法中，系统通常被划分为两部分：

QM区域（Quantum Mechanics Region）：这是系统的核心部分，通常是发生化学变化的地方，例如化学反应的活性中心、形成或断裂的化学键、发生电子转移或激发过程的分子等。该区域原子数量较少，采用计算成本高但精度也高的量子力学方法进行描述，从而精确捕捉电子结构的变化。

MM区域（Molecular Mechanics Region）：这是系统的环境部分，例如蛋白质骨架、大部分溶剂分子或其他非活性部分。该区域原子数量庞大，但其结构对核心反应的影响主要体现在空间位阻和静电相互作用上。因此，该区域采用计算速度极快的经典分子力学力场进行描述。

通过这种分区策略，QM/MM方法在保证关键区域计算精度的同时，极大地降低了整个系统的计算成本，使得对数万甚至数十万原子体系的化学过程模拟成为可能。

图2DOI: 10.1016/j.jcat.2023.115149

QM/MM的总能量是三个部分的加和：QM区域自身的能量（E_QM），整个系统用MM方法计算的能量（E_total），以及QM和MM区域之间的相互作用能（E_QM/MM）。一个常见的加和方案（Additive Scheme）的能量表达式为：

其中，E_QM/MM是描述两个区域如何“沟通”的关键项，其处理方式直接影响计算的精度。主要有两种耦合（Coupling）方案：

机械嵌入（Mechanical Embedding）：这是最简单的方案，QM/MM之间的相互作用仅包含非键作用（如范德华力和经典静电作用）。QM区域的电子结构不受MM区域原子电荷的影响。

静电嵌入（Electronic Embedding）：这是更精确也更常用的方案。MM区域的原子电荷被纳入QM计算的哈密顿算符中，从而允许MM环境的静电场极化QM区域的电子云。这种方式能更真实地反映环境对核心反应区域电子性质的影响。

边界处理：链接原子

当QM和MM区域的边界切断了共价键时，必须进行特殊处理以避免出现悬空键。最常用的方法是链接原子法（Link Atom）。即在QM区域的边界原子上“添加”一个通常为氢的“伪原子”，用于饱和其价层电子，使其化学环境变得完整。

这个链接原子的位置通常根据被它替代的MM原子和与之相连的QM原子的相对位置来确定。

QM/MM方法凭借其兼顾精度与效率的优势，在多个前沿科学领域得到了广泛应用。

酶催化反应机理研究：这是QM/MM方法最成功和最广泛的应用领域。研究人员可以将酶的活性位点（包含底物和关键催化残基）定义为QM区域，研究其催化循环、反应能垒、过渡态结构以及质子转移等关键步骤。

MM区域则能提供真实的蛋白构象限制和静电环境，这对于理解酶的高效催化能力至关重要。

光化学与光生物学过程：涉及到电子激发、荧光、磷光以及光致电子转移等过程本质上都是量子现象。

利用QM/MM，可以将感光分子（如视紫红质、绿色荧光蛋白的发色团）作为QM区域，精确模拟其吸收光谱、激发态动力学以及能量传递过程，而MM区域则能模拟周围蛋白质或溶剂环境对这些光学性质的调控。

生物大分子体系与药物设计：在药物设计中，QM/MM可用于精确计算药物分子与靶点蛋白的结合自由能，或研究药物分子在靶点口袋中的代谢反应机理。它还可以用于研究DNA损伤修复、离子通道的离子选择性等复杂的生物过程。

图3DOI: 10.1016/j.chemosphere.2020.126803

执行一次典型的QM/MM计算通常遵循一个标准化的工作流程，涉及多个关键步骤。

这是所有计算的起点。对于生物体系，通常从蛋白质数据库（PDB）获取初始结构。然后需要进行一系列预处理，包括：补全缺失的残基或原子、根据pH环境确定氨基酸和配体的质子化状态、添加溶剂（通常是水盒子）并加入抗衡离子以平衡体系电荷。

最后，通常需要进行一步纯MM的能量最小化和分子动力学模拟，以弛豫整个系统，得到一个合理的初始构象。

这是QM/MM计算中最核心的设定。研究者需要根据化学问题，审慎地选择哪些原子属于高精度的QM区域。选择完成后，需要为两个区域分别指定计算方法：

QM方法选择：根据精度和计算成本要求，可选择半经验方法（如AM1）、密度泛函理论（DFT，如B3LYP、M06-2X）、或更高精度的从头算方法（如MP2）。同时，还需选择合适的基组（如6-31G(d,p), def2-TZVP）。

MM方法选择：选择一个能良好描述体系的经典力场，如用于蛋白质的AMBER、CHARMM力场，或通用力场UFF等。

确定边界处理方式（如使用链接原子）和耦合方案（通常为静电嵌入）。然后，根据研究目标设置具体的计算任务，例如：

几何优化：寻找体系（或仅QM区域）的能量最低构象或过渡态结构。

能量计算：计算特定结构下的单点能，用于构建反应路径和计算反应能垒。

频率分析：用于确认优化得到的结构是稳定点还是过渡态，并计算零点能和热力学校正。

分子动力学（QM/MM-MD）：在QM/MM势能面上进行动力学模拟，研究体系的动态演化过程。

使用支持QM/MM计算的软件，如Gaussian（其ONIOM方法非常流行）、Amber、CP2K、CHARMM等，提交计算任务。计算完成后，对输出文件进行分析，提取能量、结构、电荷、振动频率等信息，结合化学理论进行解读，最终回答最初的问题。

图4DOI: 10.1021/acs.jcim.1c00394

QM/MM计算作为一种成熟且强大的多尺度模拟技术，成功地在计算精度和计算成本之间取得了精妙的平衡。

它为我们深入探索复杂环境（如蛋白质、溶剂、晶体）中的化学反应机理、电子过程和分子性质提供了可能，已经成为计算化学和计算生物学不可或缺的研究工具。

随着计算方法和计算机性能的不断发展，QM/MM的应用范围和预测能力必将得到进一步的提升。

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