与相应的E–型烯烃相比，手性Z-型烯烃分子在有机合成中更具挑战性，因为它们在热力学上处于不利地位。
特别是从容易获得的E–型烯烃前体转化成高级手性Z-型烯烃产物面临着巨大的困难，与能量上坡过程有关。
解决这一问题的一个可能方法是利用Z-型烯烃和E–型烯烃之间不同的动力学行为。然而，识别 Z 型烯烃和 E 型烯烃之间的不同反应活性对分子催化来说是一个巨大的挑战。
2025年6月10日，中国科学院上海有机化学研究所游书力、郑超在国际顶级期刊Journal of the American Chemical Society发表题为《Iridium-Catalyzed Z-Selective Asymmetric Allylic Substitution Reaction via Z/E Kinetic Resolution》的研究论文，Yi-Ming Hou为论文第一作者，游书力、郑超为论文共同通讯作者。
在本文中，作者研究了一种以Ir为催化剂，通过Z/E–型烯烃混合物的动力学拆分，以噁吲哚作为亲核试剂实现Z–选择性不对称烯丙基取代反应的方法。
在该反应体系中，Z-型烯丙基碳酸酯比其E–型对应物具有更高的反应活性，这源于Z-型烯丙基碳酸酯对 Ir(I) 催化剂的氧化加成更快，且外部亲核试剂对反式 π–烯丙基-Ir中间体的亲核攻击比对顺式 π–烯丙基-Ir中间体的亲核攻击更快。
当与光诱导烯烃E/Z-异构化相结合时，从E–型烯丙基碳酸酯出发，以高达 97% 的产率、96%的对映体过量值和大于19:1的Z/E-比率获得相同的产物。
本研究中报道的结果代表了不对称Tsuji-Trost 型反应中前所未有的模式，这是有机合成中一类基本的转化反应，并为高级手性Z–型烯烃的合成提供了一种独特的方法。
图1：反应机理示意图
展示了过渡金属催化的不对称烯丙基取代反应的机理。反应分为两个阶段：首先是低价态过渡金属催化剂与烯丙位离去基团的氧化加成，生成关键的π–烯丙基–金属中间体；随后，亲核试剂对该中间体进行外球进攻，生成所需的 chirality 产物并恢复双键。图中还指出，π–烯丙基–金属中间体通常以顺式和反式两种构型存在，其中顺式构型更稳定。
图2：反应条件筛选
图2描述了对Ir催化的 Z 选择性不对称烯丙基取代反应条件的筛选过程。以 1, 3-二甲基吲哚-2-酮（1a）作为亲核试剂，与肉桂基碳酸酯（2a）的 Z/E–混合物（1:1）反应，考察了不同溶剂、锂试剂等条件对反应的影响。结果表明，使用 LiOH 作为锂试剂，在 DME 溶剂中于 -10 ℃反应时，可获得最佳的 Z/E–比率（>19:1）、线性/支链比率（>19:1）以及对映选择性（93% ee）。
图3：底物拓展（Z/E–混合物）
图3展示了 Ir 催化的Z-选择性不对称烯丙基取代反应的底物拓展范围。在优化的反应条件下，多种氧杂吲哚衍生物作为亲核试剂，与不同取代的烯丙基碳酸酯（Z/E=1:1）反应，均能以良好的收率（69% – 97%）、高对映选择性（66% – 96% ee）和优异的Z-选择性（>19:1 Z/E）得到相应的手性 Z-烯烃产物。此外，其他氮、碳、硫、氧等杂原子亲核试剂也适用于该反应体系。
图4：机理研究
图4通过一系列实验揭示了Z/E–动力学拆分的机理。实验结果表明，Ir催化体系在促进Z-选择性不对称烯丙基取代反应中具有独特作用。通过 1H NMR 和 31P NMR 分析，发现Z-烯烃底物的氧化加成速度比E–烯烃快，且反式 π–烯丙基-Ir中间体对亲核试剂的反应性高于顺式 π–烯丙基-Ir中间体，从而证实了 Z/E–动力学拆分的高效性。
图5：底物拓展（E-烯烃底物）
图5展示了从 E-烯烃底物出发，通过光诱导 E/Z 异构化与 Z/E 动力学拆分耦合的反应拓展。使用 Ir(dFppy)3 作为光敏剂，在蓝光 LED 照射下将 E-烯烃异构化为 Z/E 混合物，随后进行 Z 选择性不对称烯丙基取代反应。该方法适用于多种取代的氧杂吲哚和肉桂基碳酸酯，以良好的收率（68% – 96%）和高对映选择性（83% – 96% ee）得到手性 Z-烯烃产物。此外，该反应还可扩展至杂芳基衍生的烯丙基碳酸酯。
综上，作者成功开发了一种新的铱催化体系，实现了从E–烯烃前体向手性Z-烯烃产品的高效转化，产率高达97%，对映体过量（ee）达96%，Z/E比超过19:1。
这一成果不仅在不对称Tsuji-Trost型反应中开创了新的反应模式，还为合成手性Z-烯烃提供了一种独特且高效的方法。
此外，该研究解决了从易得的E-烯烃前体合成手性Z-烯烃这一长期存在的挑战，突破了传统方法中Z-烯烃热力学不利的限制，为有机合成领域提供了新的思路和方法。
Iridium-Catalyzed Z-Selective Asymmetric Allylic Substitution Reaction via Z/E Kinetic Resolution, J. Am. Chem. Soc., 2025. https://doi.org/10.1021/jacs.5c05792.