静电势（Electrostatic Potential）是描述静电场能量分布的核心物理量，定义为将单位正电荷从参考点（通常为无穷远）移动至场中某点所需做的功，单位为伏特。其概念源于18世纪库仑对电荷相互作用的研究，现已成为连接物理学、化学、材料科学的桥梁。
什么是静电势分析
静电势分析（Electrostatic Potential Analysis）是通过计算分子表面静电势分布，揭示分子间相互作用机制的理论方法。其核心是量化分子表面各点的静电势能，公式为：
其中Za为原子核电荷，p为电子密度。静电势图以颜色映射电荷分布：蓝色区域（负电势）代表亲电位点，红色区域（正电势）代表亲核位点，灰色区域为中性。该方法可预测氢键、范德华力等非共价键作用位点，广泛应用于材料、化学及能源领域。
DOI: 10.1107/S2056989019009447
静电势的计算方法
1、量子化学计算方法
量子化学方法，特别是密度泛函理论（Density Functional Theory, DFT），是当前计算分子静电势最可靠和最常用的方法。与经典方法不同，量子化学方法不依赖预设的点电荷，而是通过求解分子的薛定谔方程（或在DFT中为Kohn-Sham方程）来直接获得分子的电子波函数和电子密度分布ρ(r)。
基于DFT的静电势计算核心流程包括几个关键步骤：
1）结构输入与初始猜测：提供分子的三维原子坐标，计算程序基于原子类型和位置生成初始的电子密度猜测。
2）自洽场（SCF）迭代：这是DFT计算的核心循环，包括构建Kohn-Sham矩阵、求解Kohn-Sham方程、计算新电子密度和收敛性判断。
3）静电势计算：当SCF循环收敛后，得到了体系精确的基态电子密度分布ρ(r)，然后利用静电势积分公式，在空间中的任意位置（通常是在分子表面或一个三维网格上）计算出精确的静电势值V(r)。
例如，采用B3LYP/6-311G等基组优化分子构型，通过Multiwfn、VMD等软件生成分子表面静电势图。
DOI: 10.11949/0438-1157.20240584
2、静电势的分析与可视化
分子静电势图通常是将静电势的数值用颜色映射（Color-Mapping）的方式“涂“在分子的某个等值面上。最常用的等值面是分子的电子密度等值面（例如0.001或0.002 a.u.），这个表面可以近似地认为是分子的“范德华表面“，即分子与外界环境相互作用的边界。
颜色的含义遵循普遍的约定：
红色（Red）：代表静电势最负的区域（V ）。这些区域电子云密度高，是亲电攻击（electrophilic attack）的潜在位点。
蓝色（Blue）：代表静电势最正的区域（V >> 0）。这些区域电子云密度低，原子核的正电荷效应显著，是亲核攻击（nucleophilic attack）的潜在位点。
绿色（Green）：代表静电势接近于零的区域，通常对应分子中非极性的部分。
黄色/橙色：代表介于负电性和中性之间的区域。
静电势极值点：标识分子活性位点，平均局部离子化能（ALIE）：辅助判断反应活性。
静电势的应用
1、药物设计与分子识别
在合理药物设计中，静电势分析是理解和优化药物分子与靶点蛋白结合亲和力与选择性的关键工具。“静电互补性“（Electrostatic Complementarity）原理指出，一个高效的配体（药物）其表面的静电势分布应与其靶点蛋白结合口袋的静电势分布相互匹配。
DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c00164
案例研究显示，组织蛋白酶S（CatS）和组织蛋白酶L（CatL）的双重抑制剂设计中，通过对两种蛋白的ESP表面分析发现，CatL结合位点的表面电位主要为负值，而CatS结合位点相同范围内存在一个天冬氨酸和赖氨酸。通过将化合物中的环丙基连接体之一置换为碱性氮杂环丁烷基团，使CatL结合亲和力提高了11倍，而对CatS的亲和力只降低了2倍。
2、化学反应性与机理研究
在化学反应性与机理研究方面，静电势能够有效预测亲电和亲核反应位点。例如，在硝基苯衍生物中，硝基作为强吸电子基团，通过诱导效应和共振效应从苯环中抽取电子密度，导致环中心的电子密度严重耗竭。这种耗竭表现为环中心的ESP值从负变正，且随着硝基数量的增加，ESP正值逐渐增大。
总结
分子静电势分析作为连接微观电子结构和宏观化学现象的核心概念，已经成为计算化学和理论化学研究中不可或缺的工具。通过量子化学计算获得并分析静电势图，能够准确预测分子反应活性位点、理解分子间相互作用机制，为药物设计、催化研究及材料开发提供关键的电子结构层面的洞察与指导。
