铃木–宫浦交叉偶联（SMC）反应是合成联芳基化合物的基石方法，该反应的对映选择性变体通常需要使用外源手性配体来诱导对映选择性。然而，由于P(III)基团与过渡金属的强配位作用以及寻找兼容的手性配体的挑战，带有P(III)官能团的偶联底物的应用受到限制。
2025年6月7日，南京大学史壮志在国际顶级期刊Journal of the American Chemical Society发表题为《Phosphorus(III)-Compatible Asymmetric Suzuki–Miyaura Cross-Coupling (P-ASMC) Reaction》的研究论文，Lei Wu为论文共同第一作者，史壮志为论文通讯作者。
在本文中，作者研究了一种与P(III)兼容的不对称铃木–宫浦交叉偶联（P-ASMC）反应的开发，该反应能够一步构建轴手性联芳基单膦化合物。
采用Pd催化剂、非手性膦和手性膦配体，邻溴取代的芳基膦与芳基硼酸酯发生偶联反应，展现出高反应活性和对映选择性。
所得的轴手性化合物作为配体在对映选择性Pd、Rh和Au催化中表现出卓越的效能，突显了P-ASMC反应的实际应用潜力。全面的实验和计算研究阐明了反应路径，并确定了影响簇抑制和对映诱导的关键因素
图1：背景与P-ASMC反应的发展
图1a 展示了铃木–宫浦交叉偶联反应在构建立体轴方面的应用，强调了其在合成轴手性联芳基化合物中的重要性。图1b 描述了邻溴取代的芳基膦与钯(0)物种发生氧化加成时形成的四核钯簇，这一过程限制了传统方法在合成轴手性磷化合物中的应用。图1c 展示了本研究开发的P-ASMC反应，通过引入非手性膦和手性膦配体，实现了邻溴取代的芳基膦与芳基硼酸酯的高效偶联，直接合成了轴手性单膦化合物。
图2：开发的手性膦配体在不对称催化中的应用
图2a 展示了通过P-ASMC反应合成的手性膦配体P1和P17在钯催化的Tsujitrost反应中的应用，这些配体在涉及苄醇、吲哚和二甲基丙二酸酯的反应中表现出高对映选择性。图 2b 展示了通过酰化反应对手性膦配体P17进行后期功能化，生成了一系列双功能手性配体P17a-P17e，并在金(I)催化的苯酚去芳构化和环化反应中进行了评估，其中P17b·AuCl表现出优异的活性和对映选择性。
图3：机理实验
图3展示了通过一系列实验探究P-ASMC反应的机理。实验结果表明，磷化合物1a与Pd(dba)2反应生成了四核钯簇9，而加入PPh3可以抑制簇的形成，直接生成钯单体10。此外，簇9与硼酸酯2a的反应效率低下，而单体10在相同条件下可以生成目标产物P1，表明单体10可能是反应的中间体。这些实验结果为理解反应路径和关键中间体提供了重要依据。
图4：基于计算能量剖面的P-ASMC反应的提议反应路径
图4展示了基于实验结果和密度泛函理论（DFT）计算提出的P-ASMC反应的催化循环。该循环从Pd(PPh3)4与化合物1a之间的配体交换开始，形成中间体INT-A，随后发生氧化加成生成10的混合物。其中，trans-10异构体优先与手性配体L8发生配体交换，生成活性催化物种INT-B。INT-B与底物2a之间的转金属化过程是反应的速控和对映决定步骤，通过过渡态TS-C形成关键中间体INT-C。DFT计算表明，TS-C-S（生成S构型产物）的能量障碍比TS-C-R低3.3 kcal/mol，这与实验观察到的P1的绝对构型一致。最后，通过还原消除生成产物P1和钯物种INT-D，INT-D可以再次发生氧化加成，再生活性催化物种INT-B，完成催化循环。
综上，作者成功克服了P(III)基团与过渡金属强配位导致的反应挑战，通过三类膦的协同作用，实现了高反应活性和对映选择性。
这一成果不仅为合成轴手性联芳基单膦提供了一种高效、直接的方法，还显著简化了手性配体的合成路线。其意义在于拓展了铃木–宫浦反应的应用范围，为手性配体的合成提供了新的策略。
在应用前景方面，所合成的轴手性化合物在钯、铑和金催化的不对称反应中表现出卓越的效能，有望在药物合成、材料科学等领域的不对称催化过程中发挥重要作用，推动相关领域的创新发展。
Phosphorus(III)-Compatible Asymmetric Suzuki–Miyaura Cross-Coupling (P-ASMC) Reaction, J. Am. Chem. Soc., 2025. https://doi.org/10.1021/jacs.5c03816.