分子静电势（electrostatic potential, ESP，也常称分子静电势图MEP）将由核与电子密度组成的总电荷分布映射为对单位正试探电荷的作用能场，是连接电子结构与反应性的关键中介变量。
本文华算科技首先从严格定义出发，阐明静电势图的概念与其与电场、偶极/多极矩、弱相互作用的关系；随后给出一套面向可比性与可复现的静电势图分析流程，涵盖表面映射、势拓扑与“势通道”、表面统计量、溶剂与构象的统计平均以及与能量分解/非共价可视化的互证。
最后通过阴离子–π催化的Michael加成、卤键辅助的亲核取代，以及不对称氢键有机催化三个实例，展示如何将“彩色势图”转化为对结合自由能与活化自由能的定量预测器。
结论表明，只要保持参照与表面的一致化，并以能量学锚定，静电势图既可服务于“看懂反应”，亦可承担“预测反应”的任务。
DOI：10.1007/s11224-014-0430-6
颜色映射规则：
红色：负电势区（电子富集，V(r)−30V(r)−30 kcal/mol）
蓝色：正电势区（电子匮乏，V(r)>+30V(r)>+30 kcal/mol）
绿色：中性区（∣V(r)∣≤10∣V(r)∣≤10 kcal/mol）
如何把抽象的电子密度、轨道与总能量，翻译成可读的“反应性地图”，是量子化学与催化设计共同面对的问题。
静电势的优势在于，它不是离散的“原子电荷”近似，而是定义严整的连续场，能够在“分子表面”这一与反应直接相接的空间邻域上同时表达强度、范围与方向三要素。
与此相应的σ-hole与π-hole框架，将“局域正势口袋/正势面”的几何—度量学特征与卤键、硫/硒键、硼键以及阴离子-π作用的方向性与强弱建立起量化联系；而过渡态中的静电稳定又可通过局域电场与偶极变化的内积近似映射到势垒的线性响应。
由此，静电势图不仅可以解释位点、路径与立体/面对选择性，更能在严格控制参照的条件下，成为反应设计的低成本前筛选器。
静电势图的概念
分子静电势 V(r)定义为核与电子密度对空间点 r的库仑作用能：
其中第一项为各核的点电荷贡献，第二项为电子连续密度贡献。梯度 E(r)=−∇V(r)即局域电场，对带电或极化过渡态的稳定具有直接意义。为了把连续场转写为化学可读对象，通常在某一电子密度等值面 S(ρ0)={ρ(r)=ρ0}上取样并着色，得到分子静电势图（MEP图）。
在该表面上，可以定义最大正势 VS,max、最小负势 VS,min、正/负势区域的表面积与表面平均势 ⟨VS⟩+/−、以及表面势的方差/粗糙度等统计量；在特定片段（如某个π面或氢键供体的锥形区域）上计算局域平均与连通面积，可将“看图”升级为“比较”。
在这一框架中，σ-hole即指成键延长方向的局域正势极大，π-hole指电子贫乏的芳香面在平面外形成的正势区域；二者为卤键及阴离子-π等作用提供了方向性“入口”，可直接用于位点与路径的判读。
静电势图的分析
严谨的分析首先建立在表面映射的可比性之上。必须在同一ρ0等值面、同一空间采样密度与统一的势参照下进行跨分子或跨构型比较，否则“画法差异”会被误读为“化学差异”。
在此基础上，单纯追逐 VS,max，VS,min的“热点”并不足以反映反应的可达性；需要将势场当作“地形”，考察底物从远场以合理取向接近反应位点时是否存在连续且宽裕的“势通道”。
具体做法包括：在反应位点的法向建立势剖面 V(d)，其井深与半宽分别反映远场吸引能力与取向容忍度；在位点邻域的切向平面上考察等势线围域与连通性，以识别正/负势区是否形成可通行的走廊。
此外，还应在目标片段上提取表面平均势与阈值以上的连通面积，形成体系的“ESP指纹”。
静电势图的比较还必须纳入溶剂与构象自由度。溶剂极化与特异性氢键可显著重塑表面势分布，构象变化则会开启或关闭势通道。因而需要在目标介质下对若干代表性构象分别计算ESP指纹，并以玻尔兹曼权重形成有效ESP，从而把单一几何的瞬时势转化为更接近实验可观测的统计量。
DOI：10.1021/acssuschemeng.0c03934
静电势图案例
DOI：10.1021/acs.joc.2c00562
关于脲基螺旋折叠体催化剂的研究为案例，作者在DFT全局优化得到的复合物基础上，将“底物识别—催化位点—静电势（ESP）”贯通起来解释链长效应与双功能活化：电亲试剂（硝基烯烃）最终稳定地落在第二个脲位点，而亲核体（去质子化丙二酸二甲酯）占据第一个脲位点，并以多重氢键锚定，实现两个反应碳之间的短距离预组织，这一点在其总结段中给出明确描述。
接着他们比较了“轨道相互作用vs.静电相互作用”的主导性，发现底物HOMO与折叠体LUMO之间能隙（约3.5 eV 与6 eV）随链长几乎不变，说明亲和力的链长依赖并非由前线轨道能级控制，而更偏向静电主导，与摘要中“识别主要受静电、非轨道作用控制”的结论一致。
为此，作者对不同链长（单体、二聚体、六聚体、十二聚体）及“展开构型”的催化剂构建了ESP表面，并引入一组基于ESP的统计指标：极化度Π（反映分子内电荷分离、与偶极矩相关）、ESP极值以及σ指数（σ⁺²/σ⁻²，用于表征正/负静电区的相互作用倾向）。
结果显示，只有在螺旋折叠态下，极化度才随链长显著增大，而展开态几乎不变；这一差异来源于主链脲—脲氢键的协同作用，凸显了螺旋构象对静电环境的“放大”作用。
更细致地，ESP揭示了三段式的内部电荷分离演化：从单体到三聚体时，正电势区域仅部分包裹[1]/[2]位点；四聚体到七聚体时，该正电势区完全包裹两个位点且极化略增；八聚体到十二聚体时，正电势区域继续向位点外扩展。
对应地，正电势最大值以[1]位点为中心，随链长上升（约70%的增益在四聚体后即已获得），表明折叠体的受电子（H-bond供体）能力随长度增强，并在大于七聚体时扩展至[1]/[2]之外的空间；这与“正ESP主要集中在前两个脲位并随链长扩展”的整体图像完全吻合。
另一方面，虽然催化剂的引入本身会显著降低底物对的HOMO–LUMO能隙（由5.21 eV降至2.74 eV，从而利于反应发生），但该能隙在不同链长间基本保持恒定，因而链长影响的选择性差异并非由前线轨道变化驱动。
综上，这一“以ESP为核心”的具体案例表明：螺旋折叠体通过链长可调的静电宏偶极与正电势“热点”在[1]/[2]位点附近塑造底物进入路径与配位方式，从而解释了为何亲核/亲电底物会自发分配到不同站位并以多点氢键固定，进而为该类有机小分子仿酶催化剂的序列设计提供了可量化的静电学判据与直观的构效关系地图。