手性大环是指环中含有12个以上原子的化合物，广泛应用于药物化学、天然产物、不对称催化和材料科学等领域。例如，抗生素万古霉素就是由含有轴手性双芳基单元的三个大环组成，对抗耐药性细菌具有重要作用。然而，手性大环的合成，特别是通过不对称催化合成，仍面临诸多挑战。与传统的较小环（如5、6个原子）相比，手性大环的合成难度较大，主要由于其三维结构的复杂性以及可能的聚合反应等问题。因此，开发新的高效合成方法，尤其是能生成轴手性大环的策略，仍是当前研究的热点。
为此，华中师范大学陆良秋/肖文精/张之涵教授团队等人在Nature Catalysis期刊上发表了题为“Enantioselective macrocyclization via catalytic metallic dipole relay”的最新论文。
该团队设计了一种基于金属偶极中继的催化策略，成功实现了轴手性大乳酯的对映选择性合成。该方法受非核糖体环肽生物合成过程的启发，通过逐步释放应力和π-烯丙基-钯偶极介导的动态动力学分解实现了合成。利用这一策略，研究人员显著提高了中环（最高91%产率，93%对映体过量）和大环（最高93%产率，99%对映体过量，19:1以上的对映体比）的合成效率，成功获取了轴手性大乳酯等产品。
该方法通过在中环形成和随后的大环化过程中建立立体化学控制，克服了传统大环合成方法中的局限性，特别是轴手性的生成问题。研究人员还通过机理研究和DFT计算进一步验证了该策略的有效性。此项研究不仅扩展了过渡金属催化的不对称环化方法的应用范围，还为手性大环的合成提供了新的平台，为药物发现和材料开发等领域提供了重要的理论支持和技术路径。
（1）实验首次提出了催化金属偶极中继策略，用于不对称合成轴手性大乳酯，成功实现了中环（最高91%产率，93%对映体过量）和大环（最高93%产率，99%对映体过量，19:1以上的对映体比）系统的高效合成。
（2）实验通过钯催化的（6+4）非对称环化反应实现了轴手性大乳酯的合成，并在温和条件下展现出显著的对映选择性和较高的结构多样性，展示了该方法在不同环系中的广泛适用性。
（3）实验通过生物启发的设计思路，建立了在中环形成及随后的大环化过程中进行立体化学控制的策略，有效克服了传统方法中轴手性生成的限制。
（4）实验进一步通过DFT计算研究和对照实验验证了反应机理，表明金属偶极中继过程是实现高效催化的关键，并确保了反应的高对映选择性。
图1：手性大环的合成计划。
图2：钯催化的非对称（6+4）环化反应结果。
图3：代表性手性20元大环及其机理研究。
图4：其他手性大环的代表性结果。
图5：DFT计算研究和对照实验。
本文的研究为轴手性大环的合成提供了一种创新的策略，展示了通过金属偶极中继反应实现高效、对映选择性强的轴手性大环化反应。它通过模仿自然界的生物合成途径，利用金属催化偶极中继反应促进了复杂分子的高效合成。首先，研究揭示了轴向扭曲双芳基乳酯的逐步应力释放作为推动金属偶极中继过程的关键驱动力。这一发现为我们理解轴手性大环化学的机制提供了新的视角。
其次，动态动力学分解在大环合成中的成功应用，尤其是中环形成过程中的对映选择性控制，展示了在传统合成方法中难以实现的高选择性和结构多样性。该策略不仅突破了大环合成中的常规瓶颈，还为轴手性大环的构建提供了新的合成路径。总的来说，这项研究不仅为手性大环化学提供了新的思路，还推动了过渡金属催化的不对称合成方法的发展，为药物发现和材料科学领域带来了广泛的应用潜力。