将醇转化为相应的羰基衍生物对于构建复杂分子至关重要。目前，催化醇的无受体脱氢策略主要限于活性醇，如苄醇或烯丙醇，这是因为传统非活性醇的α-C(sp3)-H键解离能相对较高。
弱键催化，特别是氢键催化，可以通过调节电子密度分布来选择性地活化C-H键。
2025年5月12日，浙江工业大学金灿在国际知名期刊Angewandte Chemie International Edition发表了题为《Hydrogen Bonding-Driven Site-Selective Activation of α-C(sp3)–H in Alcohols: A Straightforward Dual-Catalysis Strategy for Efficient Acceptorless Dehydrogenation》的研究论文，Bin Sun为论文第一作者，金灿为论文通讯作者。
在本文中，作者开发了一个双催化平台，通过多功能催化剂实现了醇的高效氧化。这一策略通过氢键相互作用和极性匹配对羟基α-C(sp3)-H键的选择性活化，适用于伯醇和仲醇，展示了在药物合成中的潜在应用。
此外，密度泛函理论（DFT）研究表明，3-喹啉酮与醇之间的氢键相互作用在提高催化效率中起着关键作用。
图1：基于氢键相互作用的醇脱氢策略的设计理念。A）：醇氧化为羰基衍生物的重要性；B）：传统的无受体脱氢（CAD）策略主要适用于反应性醇，而非反应性醇由于其较高的C(sp3)-H键解离能而难以被氧化；C）：通过氢键和极性匹配驱动的双催化平台，利用光诱导的钴和3-喹啉酮的协同作用，实现高效脱氢。
图2：醇氧化的机理设计，光激发的*4CzIPN被CoIII氧化，生成4CzIPN+和CoII。4CzIPN+进一步氧化3-喹啉酮，生成喹啉酮自由基阳离子。该自由基阳离子通过氢键与醇的羟基α-C(sp3)-H键相互作用，促进氢原子转移（HAT），生成目标碳自由基。随后，该自由基被CoII捕获，生成CoIII中间体，最终释放氢气并再生CoIII，完成催化循环。
图3：底物范围的实验结果，列出了多种醇的氧化反应，包括苄醇、杂芳基醇、烯丙醇、伯醇和仲醇。结果显示，该策略对多种底物具有广泛的适用性，能够高效地将这些醇转化为相应的羰基化合物。特别是对于非反应性醇，该方法也表现出良好的活性。
图4：多羟基化合物的脱氢选择性，如图，该策略能够选择性地氧化多羟基化合物中的特定羟基，优先氧化活性较高的位点（如苄基和烯丙基位点）。此外，通过延长反应时间，可以实现多羟基化合物的多步脱氢，生成二羰基化合物。
图5：机理研究。A）：该策略在利用太阳能作为能源来源方面的效率；B）：二苯甲醇的克级合成，产率达到73%；C）：在连续流光反应器中进行的克级合成，实现了雄烯二酮和孕酮的克级合成，产率分别为59%和65%；D）：自由基清除剂（如TEMPO和BHT）对脱氢反应的影响，有效地抑制了脱氢反应，支持了反应中自由基机制的存在；E）：通过GC-TCD分析验证了氢气的生成；F）：荧光猝灭实验验证了CoIII复合物的氧化猝灭机制；G）：UV-vis吸收光谱检测了CoII中间体的存在；H）：光开关实验排除了链式反应的可能性；I）：氘代实验验证了消除反应的位点；J）：平行和竞争的动力学同位素效应（KIE）实验，研究了3-喹啉酮与醇之间的氢键相互作用对氢原子转移（HAT）过程的影响，说明氢键相互作用显著增强了HAT过程，从而影响了反应的动力学。
图6：氢键研究的实验结果。A）、B）：通过1H-NMR滴定实验和Job图分析，证实了3-喹啉酮与醇之间形成了1:1的氢键复合物；C）：DFT计算结果进一步支持了氢键在稳定HAT过渡态中的作用，降低了反应的能垒，从而提高了催化效率。
综上，作者成功开发了一种双催化平台，实现了对醇的高效无受体脱氢。该方法不仅适用于反应性醇（如苄醇和烯丙醇），还能够有效氧化非反应性醇（如伯醇和仲醇）。
通过实验和DFT计算，揭示了氢键在促进羟基α-C(sp3)-H键活化中的关键作用。
该策略在药物合成中具有广泛的应用前景，特别是在复杂天然产物和药理相关分子的后期功能化中。其高效性和选择性使其成为合成化学中的一个有前景的工具。
Hydrogen Bonding-Driven Site-Selective Activation of α-C(sp3)-H in Alcohols: A Straightforward Dual-Catalysis Strategy for Efficient Acceptorless Dehydrogenation, Angew. Chem. Int. Ed., (2025), https://doi.org/10.1002/anie.202506022.
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