第一作者:李佳宇、刘莹、孙东雷
通讯单位:内蒙古大学,中科院上海有机化学研究所,四川大学
论文DOI:10.1021/jacs.5c09085
五氟硫基(SF5)作为近年来备受瞩目的一种新颖的含氟基团,其理化性质远超传统含氟基团,与CF3相比,SF5具有更高的脂溶性和更强的吸电子能力,这使其在药物分子设计中能显著改善化合物的膜通透性和靶标结合能力。在医药、农药和材料化学等领域,SF5衍生物已展现出巨大应用潜力。然而,SF5化合物的合成也面临一定的挑战,现有方法主要依赖直接氟化、砌块法或自由基反应,但存在底物范围窄、条件苛刻等问题。五氟硫氯(SF5Cl)作为一类常用试剂,尽管可参与自由基反应,但其与烯烃、炔烃的原子转移自由基加成(ATRA)是目前最常见的反应类型。而如何将这一反应与迁移策略有效结合,仍是尚未攻克的研究难题。因为从原子组成来看,五氟化硫基具有较大的体积和吸电子的特性,这在常见的官能团中是比较少见且独特的,独特的结构意味着独特的性质,导致其在迁移过程中表现出不同的行为特点,迁移难度也相对更高。
近日,内蒙古大学郭硕研究员、上海有机化学研究所薛小松研究员/郑蒙蒙和四川大学章炜研究员等人在Journal of the American Chemical Society发表论文,他们合作开发了一种无需金属参与的光诱导反应,通过β,γ-不饱和酮的1,2-羰基迁移实现自由基1,3-双官能化,高效构建了一系列β-SF5–和β-CF3SF4–酮类化合物,部分产物展现出优异的抗癌活性。该工作创新性地将自由基迁移(RaM)机制与五氟硫基(SF5)官能化结合,提出“SF5自由基加成-1,2-羰基迁移 – 氯原子转移”的串联路径,一步实现多重键的组合去构筑C-SC-CC-Cl键。首次实现自由基介导的1,2-羰基迁移策略与五氟硫基化反应的交叉融合,成功实现β,γ-不饱和酮的1,3-双官能化,这一突破填补了不饱和酮化学领域的研究空白,也为复杂含氟分子的模块化合成提供了全新方法论;此外,通过溶剂效应(如DCE中的溶剂笼效应)和温度调控(35℃利于目标产物,-20℃则生成异构体),实现产物的高选择性合成;最后,合成的含SF5化合物5展现出优于临床药物的抗癌活性,同时通过DFT计算与控制实验揭示反应机理,为同类反应设计提供理论框架,实现从合成方法到应用价值的闭环。

图1. 背景介绍。图片来源:J. Am. Chem. Soc.
首先,作者以β,γ-不饱和酮1a与SF5Cl作为模板底物,对反应条件进行摸索。通过对光源、溶剂、温度等关键参数进行条件筛选,发现在365 nm LED光照下,将1a与SF5Cl在DCE中反应,能以89%的产率得到1,3-氯五氟硫基化产物3a。其它溶剂的效果则较差,而像DCE、DCM和CHCl3等卤代溶剂能进一步提高对3a的选择性。此外,温度也是控制区域选择性的关键因素,在-20°C的低温条件下,副产物3a’的产率可达54%,而正己烷则是生成3a’的最佳溶剂,产率为83%。
在确定了最优反应条件后,作者对反应底物的普适性进行考察。对于β,γ-不饱和酮,该反应适用于各种含有不同电性取代基的芳香族化合物、杂环化合物和烷基底物,以中等到良好的产率得到1,3-氯五氟硫基化产物。除SF5Cl外,CF3SF4Cl作为试剂时,底物适用范围同样广泛。

图2. 底物范围的考察。 图片来源:J. Am. Chem. Soc.
此外,该策略还适用于多种药物活性分子的后期官能团化修饰,证明其在复杂分子后期官能化中的价值。

图3. 生物活性分子的后期修饰。 图片来源:J. Am. Chem. Soc.
为了进一步验证该反应的潜在应用价值,作者进行了放大实验。反应成功放大至6 mmol,以克级产量高选择性得到相应的产物。此外,作者对进行了一系列转化,合成了多种高附加值的复杂化合物。其中,二羰基底物3af的衍生化在格氏加成、还原和拜耳-维利格氧化反应中表现出高的区域选择性,反应更倾向于远离SF5基团的羰基。通过单晶X射线衍射分析发现,化合物3af中CH基团与五氟硫基上的氟原子之间存在显著的分子内C–H···F氢键,这种相互作用使SF5基团更靠近相邻的羰基,起到酮保护基的作用,防止亲核攻击。此外,β位的偕二甲基可能进一步增加羰基周围的空间位阻。

图4. 产物的合成应用。 图片来源:J. Am. Chem. Soc.
最后,作者进行了自由基捕获试验、量子产率测定、异构体转化等实验进一步对机理进行验证,并提出了反应过程可能存在的机理。该反应的整体过程可分为三个关键步骤:自由基加成-羰基迁移-链传播的串联过程。DFT计算为反应机理提供了证据,解释了反应的选择性、溶剂效应和温度影响:该反应中SF5自由基先与β,γ-不饱和酮的碳碳双键加成形成中间体Int1,随后通过能垒为11.3 kcal・mol-1的过渡态TS2发生1,2-羰基迁移,生成更稳定的叔碳自由基Int2;Int2因具有更高的单占分子轨道(SOMO)能量和全局亲核性,更易从SF5Cl中夺取氯原子,通过能垒6.6 kcal・mol-1的过渡态TS3生成目标产物并再生SF5自由基,此路径比Int1直接氯代(过渡态TS2-1,能垒15.0 kcal・mol-1)更有利;同时,卤代溶剂可稳定TS2促进目标产物生成,非极性溶剂中过渡态能垒差异缩小导致选择性反转,低温时两种反应路径能垒接近,高温更利于羰基迁移,而增加SF5Cl浓度会促进Int1直接氯代降低选择性。

图5. 反应可能存在的机理。 图片来源:J. Am. Chem. Soc.
最后,化合物5在体外抗癌实验中表现出优异活性,对U266骨髓瘤细胞的IC50值达3.06 μM,优于临床药物伊立替康;一系列的机制研究表明,该化合物具有潜在的抗肿瘤活性,这一发现为含SF5基团的抗癌药物研发提供了重要线索。

图6. 抗癌活性测试。 图片来源:J. Am. Chem. Soc.
综上所述,郭硕等人发展了一种无需金属参与的光诱导反应,通过β,γ-不饱和酮的1,2-羰基迁移实现自由基1,3-双官能化,高效构建了一系列β-SF5–和β-CF3SF4–酮类化合物,部分产物展现出优异的抗癌活性,拓展了SF5基团在药物化学中的应用前景。同时,DFT计算与控制实验的结合不仅深入揭示了反应机理,还揭示了溶剂、温度对过渡态稳定性和中间体反应活性的调控规律,为反应条件优化和底物范围拓展提供了理性指导。
这一成果近期发表在Journal of the American Chemical Society上,文章的第一作者是内蒙古大学博士研究生李佳宇、硕士研究生刘莹和四川大学博士后孙东雷。
Radical 1,3-Difunctionalizationof β,γ-Unsaturated Ketones via Concomitant 1,2-Carbonyl Migration: An Entrance to β- SF5-/β-CF3SF4-Ketones
Jia-Yu Li,1,# Ying Liu,1,# Donglei Sun,4,# Gang Wu,1 Shuai-Shuai Yue,1 Hui-Yi Yang,1Hao Zhang,1 Wei Zhang,4,* Meng-Meng Zheng,2,3,* Xiao-Song Xue,2,3,* Shuo Guo1,*
J. Am. Chem. Soc. 2025, DOI:10.1021/jacs.5c09085

郭硕研究员,博士生导师,郑州大学获硕士学位(2013),南开大学获博士学位(2017),分别在美国印第安那大学(2017-2019)和密歇根大学(2019-2020)做博士后研究。获得内蒙古自治区杰出青年基金项目,内蒙古自治区“新世纪321人才工程”,内蒙古自治区“英才兴蒙”工程团队;主持国家自然科学基金地区科学基金项目、中央引导地方科技发展资金、内蒙古自治区“高校青年科技英才”项目、多项横向项目等。近年来,郭硕研究员围绕含五氟硫基官能团化合物的合成与应用主题开展深入研究,对五氟硫基化试剂的稳定性、反应性及其内在规律性开展了系统研究,建立了多种新颖的合成策略或合成方法,取得了一系列原创性研究成果。近年来在国内外学术刊物上发表多篇SCI论文,包括Nat. Chem.、Nat. Commun.、 J. Am. Chem. Soc.、Sci. Adv.、 Angew. Chem. Int. Ed.、ACS Catal.、 Sci. China Chem.、Green Chem.等。
https://www.x-mol.com/groups/guo_shuo
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