传统的共轭加成反应通过β-亲核加成生成稳定的α-负离子中间体，而逆共轭加成则是通过α-亲核加成进行，然而由于电子结构的不匹配，逆共轭加成反应相对较少研究。近年来，氟化物在药物设计、农药化学以及功能性材料中扮演着越来越重要的角色，特别是CF3基团，它不仅能显著提升分子的疏水性和代谢稳定性，还能提高药物的生物可利用性和选择性。因此，发展新的高效引入CF3基团的方法成为有机合成领域的热点问题。尤其是在传统方法难以实现的反应路径下，利用光催化等新兴技术进行逆共轭加成反应显得尤为重要。
基于此，河南师范大学张贵生教授、张志国教授、刘统信副教授团队等人提出了一种通过可见光引导的逆共轭加成策略，实现了对α,β-不饱和酰胺和酯的高效功能化，尤其是在逆共轭加成过程中引入了CF3基团。本研究成果以“Inverse conjugate additions of acrylic amides and esters with F/Cl/O/N-nucleophiles and CF3+ reagents”为题，发表在《Science Advances》期刊上。
1、本研究首次提出并实现了通过可见光光催化引导的逆共轭加成反应。与传统的β-亲核加成不同，研究通过光催化实现了α-亲核加成反应，从而克服了电子不匹配的难题，并为有机合成提供了新的思路。
2、研究成功开发了通过逆共轭加成反应同时引入CF3基团与多种亲核基团（如氟、氯、氧和氮）的高效方法。
3、实验结果表明，该方法具有良好的底物适应性和优异的功能团耐受性，能够在温和条件下实现多种具有挑战性的底物的高效转化。
图1展示了α,β-不饱和化合物的不同共轭加成反应，尤其强调了三氟甲基（CF3）基团的引入对化学反应的影响。图A展示了近年来一些重要药物中引入C(sp3)─CF3键的应用，这一化学键的引入不仅能够改善药物的脂溶性和生物利用度，还能提高其代谢稳定性和选择性，因此CF3基团在现代药物设计中扮演着重要角色。图B则描述了传统的α,β-不饱和酰胺和酯类化合物的共轭加成反应，这种反应通常通过β-亲核加成来进行，产生稳定的α-负离子中间体，随后通过亲电性试剂或质子来中和生成β-加成产物。图C展示了本文创新的逆向共轭加成反应，采用了α-位特异性的亲核加成，这一反应通过改变反应路径克服了传统β-加成路径的电子不匹配问题。图D进一步解释了这种逆向共轭加成的工作模式，讨论了该方法的具体挑战，例如如何利用合适的光催化剂来有效地将反应路径从常规的β-加成转变为α-加成。
图2详细展示了三氟甲基-氟化反应在不同丙烯酰胺和丙烯酸酯底物中的应用。研究人员通过优化反应条件，在N-苯基丙烯酰胺、α-芳基取代丙烯酰胺、β-取代丙烯酰胺等多种底物上进行反应，成功地获得了高产率的氟化产物，产率范围从33%到95%不等。图中还展示了α-芳基取代的丙烯酰胺底物相比于α-烷基取代底物具有更好的反应活性和更高的产率，进一步证明了芳基取代的底物能够更好地稳定中间体的α-碳正离子，这对于提高反应的产率至关重要。同时，图中还展示了该反应的可扩展性，研究者成功地将这一反应扩展到了克级规模的合成中，证明了该方法在大规模合成中的可行性与实用性。
图3展示了三氟甲基-氯化反应在α,β-不饱和酰胺和酯类中的适用范围，特别是对氯源的选择和反应条件的优化。研究人员通过使用Py·HCl和TBACl作为氯源，发现TBACl表现出比Py·HCl更高的反应活性。该反应成功地在多种底物上进行了氯化反应，产物的收率在59%到76%之间。与三氟甲基-氟化反应相比，三氟甲基-氯化反应的产率略低，这一现象可能与氯源的电子效应和反应中间体的稳定性有关。图3还展示了各种丙烯酰胺和丙烯酸酯的反应结果，其中α-芳基取代的丙烯酰胺类底物表现出较好的反应性，而β-取代的底物在反应中产率较低。
图4展示了三氟甲基-醚化反应在α,β-不饱和酰胺和酯类中的应用，重点考察了不同醇类作为亲核试剂的影响。反应条件经过优化后，初级和次级醇类均表现出较好的反应性，反应的产率从64%到87%不等。初级醇由于立体效应较小，通常能提供更高的产率，而次级醇在反应中则表现出较低的产率。此外，图4还探讨了不同醇类对反应选择性的影响，结果表明，醇类亲核试剂在该反应中的应用极为广泛，能够合成多种具有三氟甲基基团的醚化产物。
图5介绍了三氟甲基-羟基化反应的适用范围，使用水作为亲核试剂进行反应。研究人员通过优化反应条件，成功地在丙烯酰胺和丙烯酸酯底物上实现了高效的羟基化反应，产率范围从72%到92%。图中进一步展示了水作为亲核试剂的优点，它不仅具备很高的亲核性，而且在反应中能够生成α-羟基化的三氟甲基化合物。
图6展示了三氟甲基-酰氧基化反应的适用范围，探讨了以醋酸和丙酸等羧酸为亲核试剂的反应。实验结果表明，使用这些羧酸作为亲核试剂，可以在α,β-不饱和酰胺和酯类上进行高效的酰氧基化反应，产率范围从47%到75%。图中还展示了不同酸类对反应产率的影响，发现醋酸和丙酸在反应中的表现较为优异，而某些复杂的酸类底物在反应中的产率较低。
图7展示了三氟甲基-胺化反应在α,β-不饱和酰胺和酯类中的应用，主要使用吡唑作为氮源进行反应。研究结果表明，吡唑在该反应中表现出了较高的反应活性，并成功地引入了三氟甲基基团到α-位置，生成了α-吡唑基CF3–含氟酰胺。图中还探讨了其他氮源的应用，发现吡唑是最有效的氮源，可以获得较好的产率。
图8展示了三氟甲基化反应的机制研究。通过一系列对照实验和自由基捕获实验，研究者们探讨了三氟甲基自由基在反应中的角色。实验结果表明，在三氟甲基化过程中，三氟甲基自由基是反应的关键中间体之一。具体而言，对照实验表明，在没有Ru(II)催化剂或光照的条件下，反应不会进行，且起始底物几乎完全恢复，表明催化剂和光照对于反应的顺利进行至关重要。自由基捕获实验使用了2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧化物（TEMPO），并通过质谱分析检测到TEMPO捕获产物，这表明反应过程中生成了自由基中间体。此外，加入BHT抑制了反应，产生了氧化产物，进一步证明了自由基的参与。这些实验结果支持了三氟甲基自由基在反应中的生成和参与过程，并验证了通过光催化生成三氟甲基自由基后，能够引发α-自由基中间体的形成。最终，强氧化性的Ru(III)催化剂将该α-自由基氧化为α-碳正离子，从而实现了逆向共轭加成的反应机制。
本文提出了利用可见光引发的光氧还原催化反应，通过逆共轭加成策略实现了α,β-不饱和酰胺和酯类化合物的多功能化，尤其是与三氟甲基基团的结合。该方法展现了广泛的底物适应性和优异的功能团耐受性，特别是在药物化学、农业化学以及材料科学中的潜在应用。通过引入逆向的α-亲核加成，本文不仅解决了传统β-加成的电子不匹配问题，还为合成具有α-功能化CF3基团的化合物提供了新的途径。这一创新的反应策略极大地丰富了多功能化反应的手段，并为复杂分子的后期功能化提供了新的思路。
Inverse conjugate additions of acrylic amides and esters with F/Cl/O/N-nucleophiles and CF3+ reagents, Science Advances, https://doi.org/10.1126/sciadv.adt2715.
