有机化学中，卡宾离子一直是不可或缺的中间体，因其高反应性和不稳定性，在有机合成中发挥着重要作用。在不对称催化反应中，如何高效地控制卡宾离子的化学选择性、区域选择性和立体选择性，一直是化学家们面临的重大挑战。过去几十年，通过金属催化或有机催化方法取得了一些进展，但基于简单的C(sp3)-H键的卡宾离子生成和催化转化的研究却相对较少。尤其是C(sp3)-H键的活化，因其较高的键能和低极性，一直是一项具有挑战性的任务。Hofmann-Löffler-Freytag（HLF）反应是一种历史悠久的反应，通过氢原子转移（HAT）过程选择性地活化C-H键。
基于此，浙江大学陆展教授和洪鑫研究员（共同通讯作者）等人提出了一种新型的策略，通过可见光照射下实现了非对称Hofmann-Löffler-Freytag类型反应。本研究成果以“Asymmetric Hofmann-Löffler-Freytag-type reaction via a transient carbenium ion complex merging organocatalysis and photocatalysis”为题，发表在第2025年4月29日最新一期《Nature Catalysis》上。
陆展，浙江大学化学系教授，博士生导师。2003年本科毕业于浙江大学化学系，师从麻生明院士；2008年博士毕业于浙江大学化学系，师从麻生明院士；2008—2012年在美国威斯康星大学麦迪逊分校化学系进行博士后研究，师从Prof. Shannon S. Stahl和Prof. Tehshik Yoon；2012年12月加入浙江大学化学系。陆展博士在J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Chem、Nature Communications等国际著名学术期刊上发表论文90余篇，被他引5000余次；曾获国家优秀青年科学基金、Thieme Chemistry Journal Award等资助和荣誉。现任浙江大学化学系有机与药物化学研究所所长。
洪鑫，浙江大学研究员，2010年本科毕业于中国科技大学，导师傅尧教授，2014年6月获得加州大学洛杉矶分校博士学位，导师美国科学院院士Kendall N. Houk教授。2014年6月至2015年5月于加州大学洛杉矶分校从事博士后研究工作，合作导师美国科学院院士Kendall N. Houk教授。2015年6月至2016年5月于斯坦福大学化学工程学院从事博士后研究工作，合作导师美国工程院外籍院士Jens K. Nørskov教授。2016年入选国家海外高层次人才引进计划青年项目，同年6月加入浙江大学化学系开展独立研究工作。
1、高效的C(sp3)-H键功能化：本研究展示了一个创新的反应途径，通过光催化和有机催化的结合，成功实现了C(sp3)-H键的非对称功能化，克服了以往反应中对C-H键的活化难度。
2、高选择性与广泛的官能团耐受性：该反应不仅具有高周转频率（TOF=154 h-1），而且对多种不同的官能团有良好的耐受性，适应了多种不同的底物。
3、催化机制研究：通过一系列的机理实验，研究团队揭示了该反应中瞬态卡宾离子中间体的形成过程，深入理解了催化剂与底物之间的协同作用，为未来其他C(sp3)-H键功能化反应提供了宝贵的经验和理论依据。
图1、碳离子对映体控制转化的方法
卡宾离子作为有机合成中重要的中间体，广泛应用于不同的反应体系中，包括传统的卤化反应和C-H键功能化反应。图1展示了几种通过不同催化剂与底物的相互作用，生成卡宾离子的策略，包括基于氢键的催化反应和通过转态金属催化剂调节的C-H活化反应。这些策略能够实现对不同底物的选择性转化，尤其是与光催化和有机催化结合的策略，通过光催化剂的辅助作用，能在较温和的条件下高效地生成卡宾离子。
图2、仲C(sp3)-H键的不对称酰胺化
图2详细列出了反应条件的优化过程，包括催化剂种类、底物浓度、温度、光源等因素对反应效果的影响。实验结果表明，在最优反应条件下，能够在较短时间内高效完成氨化反应，且反应生成物具有优异的手性选择性。作者使用了中性红作为光催化剂，配合一种手性有机催化剂，实现了对仲C(sp3)-H键的高选择性氨化反应。该反应不仅能够高效地生成氨化产物，而且在广泛的底物范围内均表现出优良的反应性和高手性选择性，提供了一种新的策略来对仲C(sp3)-H键进行功能化。
图3、叔C(sp3)-H键的对映转化酰胺化反应
图3展示了不同底物在反应中的表现，包括芳香族和杂环底物，以及不同取代基对反应的影响。研究结果表明，叔C(sp3)-H键的氨化反应具有良好的耐受性，能在较短的时间内生成高选择性的氨化产物。尤其值得注意的是，该反应对某些对称性较强的底物，如环己烯类化合物，能够获得良好的产率和高手性选择性。该反应不仅扩展了C(sp3)-H键功能化的应用范围，也为其它复杂底物的非对称转化提供了有价值的参考。
图4、机理研究
图4通过一系列控制实验验证了反应的关键步骤，包括氢键效应在催化过程中的作用、同位素标记实验揭示了1, 5-HAT过程在反应中的关键性，以及电子效应和溶剂效应对反应速率和选择性的影响。作者进一步确认了反应过程中瞬态卡宾离子中间体的形成，并揭示了它在反应中的作用。ICP-MS结果表明，反应体系中金属离子的浓度非常低，证明了该反应为金属自由催化反应。
图5、提出机理
作者提出了一个基于瞬态卡宾离子中间体的催化循环模型，详细描述了中性红在可见光照射下激发产生的电子如何与底物和催化剂配合，最终生成卡宾离子中间体并诱导手性转化。作者还提出了在反应过程中，卡宾离子通过氢键和π-π相互作用与手性催化剂（如bisoxazoline催化剂）发生协同作用，从而控制反应的立体选择性。通过理论计算和过渡态分析，证明了反应中两种竞争性过渡态之间的能量差异，进一步解释了观察到的立体选择性。
Asymmetric Hofmann-Löffler-Freytag-type reaction via a transient carbenium ion complex merging organocatalysis and photocatalysis. Nature Catalysis, https://doi.org/10.1038/s41929-025-01329-2.