金属催化反应，在合成药物、天然产物等复杂分子的过程中起着至关重要的作用。近年来，sp3–sp3键的形成引起了广泛的关注，因为sp3杂化的碳原子在药物开发中能显著改善药物的理化性质。然而，如何高效地合成含有sp3–sp3键的富含氨基功能团的化合物仍然是一个未被充分探索的领域。传统的方法大多依赖于使用已知的有机金属试剂与反应性较强的化合物，而这些方法的局限性在于反应物的选择性较低，尤其在未活化的烯烃和氮杂环丙烷之间的交叉偶联反应中，仍未实现高效的对映选择性合成。
基于此，西班牙加泰罗尼亚化学研究所Ruben Martin教授团队提出了一种光诱导的镍催化策略，实现了未活化烯烃和外消旋亚氮环的高效sp3–sp3交叉偶联反应。该研究以“Photoinduced nickel-catalysed enantioconvergent sp3–sp3 coupling of unactivated olefins and aziridines”为题，发表在《Nature Catalysis》期刊上。
Ruben Martin，西班牙有机化学家，现就职于加泰罗尼亚化学研究所（Institute of Chemical Research of Catalonia/ICIQ），主要从事于惰性化学键的活化。在通过过渡金属催化来活化和断裂惰性化学键方面做出了开创性工作，尤其是对C-O、C-N等难以反应的键的活化。设计并优化了多种新的催化体系，尤其是在异环化合物的合成和转化中，发展了针对某些特定反应的高选择性催化剂。其研究成果频繁发表在Nature，Nature Catalysis，J. Am. Chem. Soc，Angew.Chem.Int.Ed.等顶级期刊上。
1、提出了一种基于镍催化的光诱导策略，通过与chiral bis(imidazole)配体的协同作用，实现了外消旋亚氮环和未活化烯烃的sp3–sp3交叉偶联反应。
2、该方法不仅能应用于具有不同电子环境的芳香基氮丙啶，还能处理各种未活化的烯烃，包括末端和内部烯烃。
3、研究通过一系列控制实验揭示了该反应的机制，包括镍催化的开环反应、配体控制的立体选择性以及反应过程中的自由基中间体。
图1 金属催化的对映选择性sp3-sp3交叉偶联反应
图1展示了金属催化的sp3–sp3交叉偶联反应的反应原理。图中详细描述了利用Schwartz试剂（Cp2ZrHCl）在未活化烯烃上的水合锆化过程，从而生成末端烯烃和内部烯烃的烯基锆中间体。这些烯基锆中间体能够与镍催化体系中的氮杂环丙烷发生反应，形成高对映选择性的β-功能化氨基化合物。图1还展示了这一反应的金属催化机制，包括镍的配体和烯基锆中间体之间的相互作用，揭示了镍催化下的对映选择性形成过程。具体来说，Cp2ZrHCl在蓝光的照射下发生C(sp3)-Zr键的同裂，生成活性中间体Cp2ZrIIICl和烯基自由基，后者与镍配合物发生单电子转移反应，生成最终的sp3–sp3交叉偶联产物。
图2 反应条件的优化
图2展示了反应条件的优化过程。通过对不同实验条件的测试和比较，研究人员发现反应的产率和对映选择性受到多个因素的影响，包括反应溶剂、催化剂的配体选择、反应温度、光源的波长和反应时间等。图中给出了不同反应条件下，使用不同溶剂和催化剂配体时反应产率的变化，以及影响对映选择性的因素。研究表明，在使用特定的配体（如L1）和适量的反应助剂（如TPAI、K3PO4）时，可以显著提高反应的产率和对映选择性。此外，反应条件中的温度和蓝光LED的波长（451 nm）也被证明是至关重要的，优化后的条件能够在20小时的反应时间内，获得高达96.5:3.5的对映体比率。
图3 未光诱导外消旋亚氮环与未活化烯烃的sp3–sp3偶联反应
图3展示了该反应在不同底物上的应用范围，特别是对未活化烯烃和芳香基aziridines的适应性。图中列出了多种不同取代基的芳香基aziridines与未活化烯烃发生enantioselective sp3–sp3交叉偶联反应的结果。
无论是电子给电子基团（如甲基、甲氧基）还是电子吸引基团（如氯、氟、氰基等），均能有效地与烯烃发生交叉偶联反应，得到高产率和良好的对映选择性。尤其是不同取代的烯烃（包括末端烯烃和内部烯烃）都能顺利参与反应，且在反应后产物中几乎没有副产物的生成。图中还特别展示了对于某些特殊底物（如具有异芳环取代基的aziridines）反应的适用性，表明该方法具有广泛的底物兼容性，并能在复杂的分子环境中实现高效的sp3–sp3交叉偶联反应。
图4 功能化和合成应用
图4展示了该方法在功能化和合成应用中的潜力。研究者展示了该方法如何应用于结构复杂的药物中间体的合成，包括从天然产物如estrone、α-tocopherol和(−)-menthol衍生的β-取代氨基化合物。图中展示了这些底物经过反应后的高产率和良好的对映选择性，并且还展示了多个相关衍生物的合成，表明该方法具有重要的合成应用价值。通过这种方法，能够快速、高效地构建出具有重要药物活性的化合物，这对于药物合成和分子多样性生成具有非常大的意义。此外，图中还展示了其他功能化反应，如将已合成的化合物进一步功能化为其他药物中间体，进一步扩展了该方法的实际应用范围。
图5 对照实验
图5展示了该反应的对照实验，以验证反应的机理和中间体的存在。图中列出了使用不同类型底物（如diolefins）时的反应结果，以及利用不同类型的镍配合物进行的实验。通过这些对照实验，研究人员确认了反应中存在自由基中间体和开环中间体的关键过程，同时还发现了镍催化的电子转移和自由基捕捉机制。图中还通过NMR和其他分析手段验证了这些中间体的存在，进一步支持了反应机理中的每一个步骤。实验结果表明，反应的对映选择性是由配体L1的立体化学所控制，而不是底物的本身。这些实验结果不仅为反应机理提供了坚实的实验依据，也为今后类似反应的开发和优化提供了有价值的参考。
本文提出的光诱导镍催化反应为合成sp3–sp3结构提供了一种新颖而高效的方法。尽管该反应在催化效率、底物范围以及对映选择性上都展现出了优异的性能，但仍有进一步优化的空间。未来的研究可以着眼于进一步提高反应的反应速率，拓宽底物的适用范围，尤其是对更复杂的天然产物和药物中间体的合成。此外，探索其他催化系统以及配体的优化，也可能为该反应的工业化应用提供新的视角。通过这种新型反应，可以为药物研发、天然产物合成等领域提供更多高效的合成工具。