催化氢化和金属催化的交叉偶联反应是小分子药物发现、合成化学以及材料科学等领域中广泛应用的技术。传统的交叉偶联反应通常需要预金属化试剂，且大多数是由卤化物衍生的。然而，随着对直接还原交叉偶联反应的需求增加，金属还原剂（如锌和锰）在促进此类反应方面仍然占据主导地位。尽管非金属还原剂（如甲酸盐、活化醇等）及电化学、光化学方法也显示了潜力，然而利用低分子量原料还原剂（如H2、2-丙醇或NaO2CH）介导的芳香卤化物还原交叉偶联反应，仍然面临许多挑战，特别是在避免氢解氯化反应的竞争和提高反应选择性方面。
在此，得克萨斯大学Michael J. Krische教授，匹兹堡大学刘鹏教授，美国基因泰克公司Nicholas A. White以及明尼苏达大学Jessica M. Hoover教授等人合作在Nature Chemistry期刊上发表了题为“Aryl halide cross-coupling via formate-mediated transfer hydrogenation”的最新论文。
该团队设计并制备了基于PdI物种的催化系统，成功实现了甲酸盐介导的芳香卤化物还原交叉偶联反应。通过利用PdI物种的独特反应性，该方法有效避免了氢解氯化反应的竞争，显著提高了芳香卤化物的交叉选择性。研究表明，使用[Pd(I)(PtBu3)]2作为前催化剂，经过反应转化为更活跃的二阴离子催化剂[Pd2I4][NBu4]2，能够更容易地参与芳香卤化物的氧化加成反应。
进一步的实验和计算研究揭示了催化循环的独特性，特别是Pd-to-Pd传递金属反应的机制，这一机制促进了异源二芳基钯二聚体的形成，增加了反应的稳定性，并降低了还原消除的能垒，从而提高了交叉偶联反应的效率。该成果为低分子量还原剂介导的芳香卤化物还原交叉偶联反应提供了新的解决方案，且在挑战性的2-吡啶基系统的应用中表现出了优异的效果。
（1）实验首次通过甲酸盐介导的转移氢化反应，成功实现了活化芳香溴化物与芳香碘化物的还原交叉偶联反应，得到了高效的催化体系。该方法显示出对皮纳烯基硼酸酯和苯胺的耐受性，且对挑战性的2-吡啶基系统有效。
（2）实验通过利用PdI物种的独特反应性，发现催化剂[Pd(I)(PtBu3)]2可以转化为更活跃的二阴离子物种[Pd2I4][NBu4]2，进而促进芳香卤化物的氧化加成。研究还揭示了Pd-to-Pd传递金属反应的机制，该过程形成了同源和异源二芳基钯二聚体，并通过平衡调控提高了交叉选择性。
（3）实验进一步通过高通量实验优化了反应条件，达到了高交叉选择性和广泛的适用性，解决了传统金属还原剂引发的氢解氯化反应的竞争问题。通过这种优化，能够有效避免转移氢解反应的干扰，从而大大提高了目标产物的产率和选择性。
图1:芳基卤化物的还原性交叉偶联和甲酸盐介导方法优化。
图2:证实[Pd2I4][NBu4]2为活性催化剂的实验。
图3:氧化加成和分子间金属转移的计算和实验研究。
图4:分子内，金属转移和还原消除的反应能量分布。
图5:[Pd2I4][NBu4]2催化甲酸盐介导的交叉亲电还原偶联机制。
本文的研究为还原交叉偶联反应提供了新的思路，展示了转移氢化和交叉偶联的有效结合，开创了甲酸钠介导的绿色还原交叉偶联反应的新路径。通过利用PdI物种的独特反应性，研究不仅为芳香卤化物的高效偶联提供了新的催化体系，还克服了传统方法中常见的氢解反应的干扰。这一研究启示我们，催化反应的选择性可以通过合理设计催化剂的前体和反应机制来实现，尤其是通过控制金属物种的转化和传递金属反应，从而实现高交叉选择性。
此外，研究还表明，氢化协议不仅可以替代传统的金属还原剂或预金属化试剂，在多个领域具有广泛的应用潜力。未来，结合不同的绿色还原剂和催化剂设计，可能会在更多复杂分子的合成中发挥重要作用，推动绿色化学和可持续化学的发展。
Cho, Y., Chang, YH., Quirion, K.P. et al. Aryl halide cross-coupling via formate-mediated transfer hydrogenation. Nat. Chem. (2025). https://doi.org/10.1038/s41557-024-01729-0