尽管双环[1.1.0]丁烷（BCBs）的开环反应为合成功能化环丁烷提供了一个可靠的平台，但现有方法常常面临诸多挑战，例如立体选择性差、区域选择性问题以及缺乏α-和β’-选择性转化。
2025年7月18日， 湖南大学 冯见君 在国际知名期刊Nature Communications 发表题为《Diastereoselective synthesis of multi-substituted cyclobutanes via catalyst-controlled regiodivergent hydrophosphination of acyl bicyclobutanes》的研究论文， Heng-Xian He、Feng Wu 为论文共同第一作者， 冯见君 为论文通讯作者。
在本文中，作者报道了一种由催化剂控制的、区域发散的α-和β’-选择性酰基 BCBs 的氢磷化反应，该反应扩展了由相同起始材料衍生的具有多取代环丁烷骨架的三级膦的化学空间。
利用 Cu(I) 催化体系，作者实现了对 1, 3-取代 BCBs 的α-选择性亲核加成。该反应在温和条件下展现出广泛的底物适用性，主要以单一立体异构体的形式生成有价值的 1, 1, 3-功能化环丁烷。
相比之下，由 Cu(II) 催化体系促进的不寻常的β’-选择性路径则生成了 1, 2, 3-三取代变体，其立体异构体比例高达 >20: 1。
所开发的方法有望用于获取结构多样的环丁烷，其在药物化学和有机磷催化剂的设计中具有潜在应用价值。
图1：本文工作概述。 a. 具有多取代环丁烷的代表性生物活性分子；b. BCB-Bpin的底物依赖性发散性环开反应；c. 钯催化的α-选择性烷基化反应；d. 通过BCB环开反应合成环丁烷；e. 催化剂依赖的酰基BCB的区域发散性氢磷化反应。图2：通过α-选择性环开反应构建含有磷的1, 1, 3-三取代环丁烷骨架。 a. 条件A：0.2 mmol BCB 1，1.2当量的二苯基磷，10 mol%的CuCl在2.0 mL THF中于60 °C反应24小时；b. 隔离产率；c. 1.0 mmol规模。图3：构建含有磷的1, 2, 3-三取代环丁烷骨架。 a. 条件B：0.2 mmol BCB 1，2.0当量的二苯基磷，1.0当量的LiBr和10 mol%的CuBr2 在2.0 mL DMF中于60 °C反应24小时；b. 隔离产率；c. 1.0 mmol规模，4a：d.r.=15: 1；d. 在25 °C下进行反应。图4：合成转化。 a. LiBH4 ，THF；b. 氧化二氯乙酸、DMSO、Et3 N，CH2 Cl2 ，-78 °C；c. Et2 NH，65 °C；d. (1) Et 2 NH，65 °C；(2) (S)-BINOL，PCl3 ，DMAP，Et3 N；e. Et2 NH然后TsN3 ；f. Et2 NH然后MeI；g. (1) PPh3 ，CBr4 ，CH2 Cl₂ ，0 °C至室温；(2) Ph2 PH，nBuLi，THF，-78 °C至室温；(3) Et2 NH，65 °C；h. CpRuCl(PPh3 )2 ，甲苯，90 °C；i. Cu(OTf)2 ，TMDS，甲苯然后Me2 SBH3 ；j. LiOH，THF/H2 O；k. 雌酮，EDC·HCl，DMAP，DMF；l. MeMgBr，THF，室温；m. (R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-3-(2-羟基-1-苯乙基)脲，DMAP，EDC·HCl，Et3 N，CH2 Cl2 ；n. (1) 氧化二氯乙酸，DMF，CH2 Cl2 ；(2) 氨基醇，Na2 CO3 ，CH2 Cl2 ；(3) TsCl，Et3 N，CH2 Cl2 。 图5：新磷配体的应用。 化合物12和19作为新型磷配体，应用于钯催化的异戊二烯水胺化反应和对映选择性烯丙基烷基化反应。图6：对照实验。 a. 自由基猝灭实验；b. BCB的异构化；c. 环丁烯的氢磷化反应；d. 单取代BCB酮的氢磷化反应。图7：提出的反应机理。 BCBs在铜催化 2 发生α-、β-和β′-选择性环开反应。综上，作者报道了一种催化剂控制的、区域发散的酰基双环[1.1.0]丁烷（BCB）的氢磷化反应，通过使用Cu(I)和Cu(II)催化体系，分别实现了α-选择性和β’-选择性的环开反应，高效合成了具有多取代环丁烷骨架的三级膦。 研究表明，该方法不仅解决了现有BCB环开反应中立体选择性和区域选择性不足的问题，还通过优化反应条件，实现了高达97%的产率和超过20: 1的立体选择性。 此外，该方法对多种取代基和不同取代位置的BCB表现出良好的兼容性，并通过一系列后修饰反应，将环开产物转化为多种有用化合物，展示了其在药物化学和有机磷催化剂设计中的潜在应用价值。
Diastereoselective synthesis of multi-substituted cyclobutanes via catalyst-controlled regiodivergent hydrophosphination of acyl bicyclobutanes. Nat. Commun ., 2025 . https://doi.org/10.1038/s41467-025-61726-w.
声明：如需转载请注明出处（华算科技旗下资讯学习网站-学术资讯），并附有原文链接，谢谢！
