动态动力学拆分(DKR)是一种高效的手性诱导策略，可以将底物外消旋体的两种对映异构体转化为相同的光学富集产物。
通常，产物的绝对构型应由手性催化剂决定。
2025年6月23日，中国科学技术大学黄汉民在国际知名期刊Nature Chemistry发表题为《Adaptive dynamic kinetic resolution enables alteration of chiral induction with ring sizes》的研究论文，Bangkui Yu为论文第一作者，黄汉民为论文通讯作者。
在本文中，作者报道了一种适应性DKR策略，该策略通过充分利用非对映体氨烷基环钯配合物的动态互变来形成具有高立体化学选择性的多种氮杂多环化合物。
值得注意的是，这种创新的自适应DKR模型通过改变成环产物的环大小，利用相同的手性二膦配体配位的钯催化剂实现了相邻立体中心绝对构型的改变。
此外，采用自适应DKR过程作为关键的立体中心构建和骨架建立步骤，实现了对martinellic酸的简洁高效全合成，进一步证明了该策略的有效性。
图1：研究背景和思路。图1a展示了通过改变环的大小和立体化学配置来编辑药物分子的策略，这种编辑可以显著影响药物的药理活性。图1b描绘了在天然产物和药物中常见的手性融合多环结构。图1c对比了经典动态动力学拆分（DKR）与适应性DKR的能量轮廓，适应性DKR允许通过改变环的大小来改变产物的绝对构型。图1d展示了适应性DKR的一般路径，通过动态转换实现对立体中心构型的调控。
图2：适应性 DKR 的初步证据。图2提供了适应性DKR反应的初步证据。展示了使用相同的[Pd(R)-MeOBIPHEP(OAc)2]催化剂，通过改变底物的链长，可以得到不同环大小的氮杂多环产物，并且明确展示了这些产物的立体化学多样性。
图3：合成与应用。图3a展示了从商业可得的4甲基–氨基-3-甲醛苯甲酸出发，通过适应性DKR策略合成(−)-martinellic酸的总合成路线。图3b详细描述了(−)-martinellic酸的合成步骤，包括从ent-6h开始的多步转化，最终得到(−)-martinellic酸的三氟乙酸盐。
图4：机制研究和催化循环。图4a展示了产物3a的对映体过量（e.e.）与手性配体L1的e.e.之间的非线性效应研究，表明了Pd中间体在催化循环中的参与。图4b通过控制实验排除了碳正离子机制的可能性。图4c和图4d探讨了氢键效应在控制反应活性和对映选择性中的作用。图4e提出了适应性DKR协议的可能催化循环，解释了基于环大小的立体化学适应性。
综上，本文介绍了一种创新的适应性动态动力学拆分（DKR）策略。
通过改变环的大小实现了在相同的手性二膦配体钯催化剂作用下连续立体中心绝对构型的改变，高效构建了具有高立体选择性的氮杂多环化合物。
这一策略不仅为合成具有不同环大小和立体化学的药物候选分子提供了一种高效、灵活的新方法，极大地简化了合成过程，提高了合成效率，还成功应用于(−)-martinellic酸的简洁高效全合成，产率和步骤显著优于其他方法。
该策略有望广泛应用于天然产物和药物分子的合成，尤其是在需要构建复杂多环结构和调控立体化学的场合，为新药研发和药物优化提供了强大的支持，推动相关领域的进一步发展。
Adaptive dynamic kinetic resolution enables alteration of chiral induction with ring sizes, Nat. Chem., 2025. https://doi.org/10.1038/s41557-025-01850-8.