在Pd(II)/Pd(IV)催化循环下，戊-4-烯-1-胺衍生物的环化通常根据N-保护基的不同产生吡咯烷或哌啶。
2025年3月2日，瑞士洛桑联邦理工学院祝介平教授在国际知名期刊Journal of the American Chemical Society发表题为《Pd-Catalyzed Strain-Releasing Dyotropic Rearrangement: Ring-Expanding Amidofluorination of Methylenecyclobutanes》的研究论文，BaoChao Yang为论文第一作者，祝介平为论文通讯作者。
祝介平，瑞士洛桑联邦理工学院教授。1984年本科毕业于杭州师范大学，随后在兰州大学和法国的Université de Paris-Sud分别获得硕士、博士学位。1991-1992年在Texas A & M University进行博士后研究。1992-2010年，在法国Institut de Chimie des Substances Naturelles, CNRS 开展独立科研工作。
祝介平教授的研究方向主要为天然产物的合成、多组分反应、金属催化的多米诺工艺以及催化对映选择性转化。获得的荣誉包括：Japan Society for Promotion of Science (JSPS) Fellow (2002); National Science Foundation Outstanding Young Oversea Scientist Award (China) (2003); Liebig Lectureship of the German Chemical Society (2004); Royal Society of Chemistry (RSC) Natural Product Chemistry Award, UK (2016)。
在该文中，作者报道了一种前所未有的Pd(II)催化的氧化多米诺过程，将易于获取的N-保护的2-(2-氨基乙基)-1-甲基烯环丁烷衍生物转化为1-氟-2-氮杂双环[3.2.1]辛烷。
该转化在温和条件下通过多米诺序列构建三个化学键[Pd(hfacac)2 (5.0 mol %), Selectfluor (2.0 equiv), MeCN, 60 °C, 10 min]，涉及5-exo-trig酰胺钯化/Pd(II)–氧化/化学选择性二聚体重排/C-F键形成还原消除。
该反应在温和条件下完成，构建了三个化学键，并且反应模式与N保护基的类型无关。通过桥头亚胺中间体，可以在双环化合物的桥头位置引入多种官能团。
值得注意的是，在这些条件下，环化模式与N保护基无关。
此外，通过一个明显的反Bredt桥头亚胺中间体，可以在双环化合物的桥头上引入各种官能团。
图1：反应设计与背景
图2：反应条件优化与底物范围
图3：氨基乙基侧链取代模式的研究
图4：从甲基烯环戊烷到2-氮杂双环[3.2.1]壬烷的转化
图5：机理研究
图6：1-氟-2-氮杂双环[3.2.1]辛烷的后转化反应
综上，作者报道了一种Pd(II)催化的氧化多米诺反应，将易于获取的N-保护的2-(2-氨基乙基)-1-甲基烯环丁烷衍生物转化为1-氟-2-氮杂双环[3.2.1]辛烷。
该反应在温和条件下完成，构建了三个化学键，并且反应模式与N保护基的类型无关。此外，通过桥头亚胺中间体，可以在双环化合物的桥头位置引入多种官能团。
该研究突破了传统Pd催化环化反应的限制，通过Pd(II)/Pd(IV)催化循环实现了Csp³-X键的高效构建，为合成复杂氮杂双环结构提供了新的策略。
反应中生成的桥头亚胺中间体可以进一步与多种亲核试剂反应，实现双环结构的多样化修饰，为合成化学提供了新的思路和方法。
Pd-Catalyzed Strain-Releasing Dyotropic Rearrangement: Ring-Expanding Amidofluorination of Methylenecyclobutanes J. Am. Chem. Soc., 2025. https://doi.org/10.1021/jacs.5c01108